撰文 | 楚雨蕁

脂肪細(xì)胞不僅能夠儲存三酰甘油，還可以通過脂解（lipolysis）釋放脂肪酸。作為能量穩(wěn)態(tài)調(diào)控的核心樞紐，脂肪細(xì)胞在代謝應(yīng)激下可通過啟動免疫反應(yīng)，調(diào)節(jié)對胰島素和兒茶酚胺的敏感性，并參與組織重塑和代謝適應(yīng)，從而維持機(jī)體代謝平衡。 在肥胖狀態(tài)下，脂解失衡會引發(fā)由巨噬細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞持續(xù)浸潤所驅(qū)動的慢性炎癥【1】；相比之下，短暫的免疫激活則與脂肪組織的健康性膨脹和棕色化密切相關(guān)【2】。

中性粒細(xì)胞被認(rèn)為是抵抗感染的第一道防線，是 IL-1 β 的主要來源， IL-1 β 參與 肥胖和糖尿病的發(fā)展，但 IL-1 β 在脂肪細(xì)胞中的 急性保護(hù)作用也多被報(bào)道【3,4】。

近 日，來自美國加州大學(xué) 圣地亞哥 分校 Seunghwan Son 和 Alan R. Saltiel 團(tuán)隊(duì)在 Nature 雜志上發(fā)表了文章 Neutrophils preserve energy storage in sympathetically activated adipocytes ， 提出IL-1 β 分泌的中性粒細(xì)胞作為交感神經(jīng)刺激下脂肪分解的“剎車”，維持脂肪組織的穩(wěn)態(tài)，揭示了免疫細(xì)胞在代謝穩(wěn)態(tài)中的作用。

寒冷條件下或β-腎上腺素能刺激脂肪細(xì)胞脂解，并且有研究表明這與一過性的炎癥相關(guān)，為探究這一現(xiàn)象背后的機(jī)制，研究者們使用β3-腎上腺素能受體激動劑CL-316243特異性模擬脂肪細(xì)胞的交感神經(jīng)激活并描繪脂肪組織中免疫細(xì)胞的動態(tài)變化。刺激12h后，小鼠附睪脂肪（epididymal WAT，eWAT）中性粒細(xì)胞比例增加并達(dá)到峰值，雖然觀察到單核細(xì)胞的比例同樣增加，但增加比例顯著低于中性粒細(xì)胞。中性粒細(xì)胞的浸潤伴隨脂肪組織中相應(yīng)的炎性細(xì)胞因子和趨化因子的升高，刺激12h后， Il1b 和 Cxcl2 升高并達(dá)到峰值， Il6 ， Ccl2 和 Cxcl1 升高以及峰值的出現(xiàn)早于12h。值得注意的是，與肥胖、脂肪組織炎癥密切相關(guān)的 Tnf 無顯著變化；并且在血漿中非酯化脂肪酸（NEFAs）和IL-6的水平顯著升高，但無法檢測到IL-1β的存在。

由于脂肪組織中，脂肪細(xì)胞是響應(yīng)β-腎上腺素能刺激的主要細(xì)胞，研究者們推測β 3 -腎上腺素能通過cAMP-PKA途徑增加脂肪分解，通過磷酸化激素敏感脂肪酶（HSL）以及相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子使得激活的脂肪細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子、脂肪因子最終導(dǎo)致中性粒細(xì)胞的浸潤。研究者們使用脂肪細(xì)胞特異性敲除 Pnpla2 的小鼠 (ad- Atgl -KO，脂肪細(xì)胞無法在刺激下進(jìn)行脂解)，驗(yàn)證了中性粒細(xì)胞的浸潤依賴于脂肪分解。相較于 Atgl -KO小鼠，在Wildtype小鼠刺激3h后，趨化因子 Cxcl1 , Cxcl2 , Ccl2 以及脂質(zhì)介質(zhì) 白三烯B4 （LTB4）在中性粒細(xì)胞出現(xiàn)在脂肪組織中的基質(zhì)血管區(qū)域（stromal vascular fraction,SVF）之前顯著升高，提示脂解是這些趨化因子產(chǎn)生的原因，多個(gè)體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果：通過分離誘導(dǎo)成熟的脂肪細(xì)胞并給予刺激以及通過抑制劑或敲除 Atgl ，共同說明β 3 -腎上腺素能刺激下脂肪細(xì)胞脂解及其下游p38和JNK信號通路調(diào)控LTB4的分泌，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)抑制LTB4并不影響 Il6 ， Ccl2 和 Cxcl1 的產(chǎn)生，但沒有脂解-p38依賴脂肪因子LTB4的產(chǎn)生，僅靠趨化因子是不足以讓脂肪中浸潤大量中性粒細(xì)胞，在寒冷刺激的條件下亦是如此。

進(jìn)一步，為了探究中性粒細(xì)胞的功能，研究者們使用中性粒細(xì)胞條件性敲除小鼠（Neu-DTR），在β 3 -腎上腺素能受體激動劑刺激下脂肪組織中 Il1b , Il6 和 Cxcl2 伴隨著中性粒細(xì)胞浸潤的消失而減少，進(jìn)一步檢測發(fā)現(xiàn)相較于單核、巨噬細(xì)胞，中性粒細(xì)胞是脂肪響應(yīng)β 3 -腎上腺素能刺激脂肪組織中IL-1β的主要來源，這種旁分泌的減少直接導(dǎo)致脂肪質(zhì)量的顯著下降，提示脂肪分解的增加。

那么中性粒細(xì)胞來源的IL-1β是否限制了脂肪分解呢？通過caspase-1抑制劑阻斷IL-1β的產(chǎn)生，研究者們發(fā)現(xiàn)在β 3 -腎上腺素能刺激下并且不影響中性粒細(xì)胞浸潤、脂肪分解以及細(xì)胞因子產(chǎn)生的情況下，附睪和腹股溝脂肪質(zhì)量顯著減少，血漿NEFAs的增加；體外抑制劑組分離脂肪細(xì)胞在刺激下HSL磷酸化和PKA底物水平增加，體內(nèi)通過去除中性粒細(xì)胞以及阻斷LTB4-中性粒細(xì)胞趨化共同說明在持續(xù)的刺激下中性粒細(xì)胞來源的IL-1β對脂肪分解的抑制作用，其背后的機(jī)制是IL-1β通過上調(diào)IKKε磷酸化激活PDE3B減少胞內(nèi)cAMP，另一方面，IL-1β減少脂肪細(xì)胞Adrb3受體的表達(dá)。

綜上， 本研究 結(jié)果闡述了 中性粒細(xì)胞來源的IL 1 β在急性代謝壓力下 保護(hù)脂質(zhì)儲備的作用， 揭示 了先天免疫細(xì)胞在限制脂質(zhì)丟失和維持能量穩(wěn)態(tài)中的一種生理功能 。 脂肪細(xì)胞的β-腎上腺素能激活驅(qū)動了短暫的中性粒細(xì)胞浸潤到脂肪組織中，中性粒細(xì)胞來源的IL-1β抑制了過度的脂肪分解并保存了能量儲存。 中性粒細(xì)胞浸潤不依賴于經(jīng)典的趨化因子而需要脂肪細(xì)胞通過脂解和p38信號傳導(dǎo)來源的LTB4。 未來研究方向在 中性粒細(xì)胞偏向內(nèi)臟脂肪的脂解調(diào)控機(jī)制方面值得進(jìn)一步的探索。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09839-6

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Reilly, S. M. & Saltiel, A. R. Adapting to obesity with adipose tissue inflammation. Nat. Rev. Endocrinol. 13, 633–643 (2017).

2. Man, K., Kallies, A. & Vasanthakumar, A. Resident and migratory adipose immune cells control systemic metabolism and thermogenesis. Cell. Mol. Immunol. 19, 421–431 (2022).

3. Swanson, K. V., Deng, M. & Ting, J. P. The NLRP3 inflammasome: molecular activation and regulation to therapeutics. Nat. Rev. Immunol. 19, 477–489 (2019).

4. Dror, E. et al. Postprandial macrophage-derived IL-1β stimulates insulin, and both synergistically promote glucose disposal and inflammation. Nat. Immunol. 18, 283–292 (2017).

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