衰老會增加認(rèn)知衰退和神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ。┑娘L(fēng)險，常表現(xiàn)為大腦神經(jīng)回路靈活性下降和腦電波中的伽馬振蕩（尤其是40 Hz頻率）紊亂。最近研究發(fā)現(xiàn)，通過非侵入性的40 Hz視聽刺激（AuViS）比如閃爍的光和聲音能在動物模型中改善這些異常，有望恢復(fù)認(rèn)知功能。但目前還不完全清楚它是如何起效的。

基于此，2025年12月26日，萊洛伊爾研究所Alejandro F. Schinder研究團(tuán)隊(duì)在Molecular Psychiatry雜志發(fā)表了“Audiovisual gamma stimulation restores hippocampal neurogenesis and neural circuit plasticity in aging mice”揭示了視聽伽馬刺激可恢復(fù)衰老小鼠的海馬神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)環(huán)路可塑性。

研究發(fā)現(xiàn)，40 Hz的視聽刺激（AuViS）能增強(qiáng)中年小鼠大腦齒狀回的伽馬振蕩并顯著促進(jìn)新神經(jīng)元的生成。對照組小鼠幾乎不產(chǎn)生新神經(jīng)元，即使有也發(fā)育不良；而AuViS不僅刺激神經(jīng)前體細(xì)胞增殖，還讓它們更傾向于變成神經(jīng)元而非膠質(zhì)細(xì)胞。這些新生神經(jīng)元能長出復(fù)雜的樹突和軸突，具備放電能力和突觸活動，說明已成功融入腦網(wǎng)絡(luò)。這一過程依賴于TrkB信號通路，提示神經(jīng)營養(yǎng)因子參與其中。結(jié)果表明，AuViS有望在衰老大腦中重啟神經(jīng)再生、重塑神經(jīng)環(huán)路，從而改善多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

圖一 40 Hz視聽刺激促進(jìn)中年小鼠海馬神經(jīng)發(fā)生與環(huán)路整合

作者利用中年小鼠（8月齡）神經(jīng)發(fā)生仍較敏感的特點(diǎn)，研究AuViS對大腦齒狀回神經(jīng)環(huán)路可塑性的影響。

首先，他們發(fā)現(xiàn)AuViS能顯著提高齒狀回“亞顆粒區(qū)”（新生神經(jīng)元所在區(qū)域）中即早基因Arc的表達(dá)，表明該區(qū)域的神經(jīng)元被特異性激活。接著，通過標(biāo)記新生顆粒細(xì)胞，他們觀察到：每天接受4小時40 Hz AuViS的小鼠，其新生神經(jīng)元的樹突更長、分支更多，成熟度明顯高于對照組。

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此外，這些神經(jīng)元投射到CA3區(qū)的“苔狀纖維終末”更大，附帶的絲狀偽足也更多，意味著它們能更有效地連接下游興奮性和抑制性神經(jīng)元，形成更成熟的突觸網(wǎng)絡(luò)。

重要的是，當(dāng)使用頻率隨機(jī)（非40 Hz）但強(qiáng)度相同的視聽刺激時，上述效果完全消失，說明40 Hz頻率具有特異性?？傊?，40 Hz AuViS能加速新生神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和功能成熟，促進(jìn)其整合進(jìn)海馬神經(jīng)環(huán)路，這種作用依賴于特定頻率而非一般感官刺激。

圖二 視覺或聽覺刺激引起的樹突重塑

研究發(fā)現(xiàn)，40 Hz的視覺或聽覺刺激單獨(dú)使用時，都能顯著促進(jìn)中年小鼠新生顆粒細(xì)胞（aGCs）的樹突發(fā)育，但對突觸前結(jié)構(gòu)（如苔狀纖維終末和絲狀偽足）沒有影響。只有將視聽刺激聯(lián)合使用，才能同時增強(qiáng)樹突和突觸前末梢的成熟，從而更完整地整合新生神經(jīng)元到神經(jīng)環(huán)路中。

此外，這種促進(jìn)作用依賴于40 Hz伽馬頻率：8 Hz或其他頻率無效且每天僅1小時的視覺刺激就足以產(chǎn)生明顯效果。

圖三 視聽協(xié)同促進(jìn)新生神經(jīng)元環(huán)路整合

神經(jīng)營養(yǎng)因子在從發(fā)育到成年階段的活動依賴性神經(jīng)環(huán)路可塑性中起著關(guān)鍵作用。

鑒于40 Hz刺激能夠增強(qiáng)齒狀回的神經(jīng)活動，作者推測AuViS可能通過TrkB信號通路促進(jìn)可塑性。為此，利用逆轉(zhuǎn)錄病毒在8月齡小鼠的新生顆粒細(xì)胞（aGCs）中過表達(dá)Lrig1（一種TrkB神經(jīng)營養(yǎng)因子受體的負(fù)調(diào)控因子），對接受AuViS處理的小鼠進(jìn)行標(biāo)記并在17天后分析這些aGCs。

與先前結(jié)果一致，接受AuViS處理的小鼠其aGCs的樹突長度較對照組增加了約兩倍。值得注意的是，過表達(dá)Lrig1完全消除了AuViS誘導(dǎo)的樹突生長，揭示了神經(jīng)營養(yǎng)因子信號在細(xì)胞自主水平上對這一過程具有關(guān)鍵作用。

圖四 AuViS可增強(qiáng)衰老大腦中的細(xì)胞增殖和神經(jīng)發(fā)生

上述實(shí)驗(yàn)表明，AuViS不僅能促進(jìn)新生顆粒細(xì)胞的結(jié)構(gòu)成熟和局部環(huán)路整合，還能影響更上游的神經(jīng)干細(xì)胞狀態(tài)及其后代的命運(yùn)決定。為驗(yàn)證這一點(diǎn)，作者在神經(jīng)發(fā)生已顯著衰退的11月齡小鼠中進(jìn)行了研究。

他們先讓小鼠接受一個月的AuViS處理，再用BrdU標(biāo)記正在分裂的神經(jīng)前體細(xì)胞并繼續(xù)刺激至標(biāo)記后三周。通過BrdU與神經(jīng)元標(biāo)志物NeuN、星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物S100β的三重染色分析發(fā)現(xiàn)：若僅在BrdU標(biāo)記前給予AuViS，可顯著增加BrdU陽性細(xì)胞數(shù)量，但此時新生細(xì)胞分化為神經(jīng)元或星形膠質(zhì)細(xì)胞的比例未變，說明AuViS首先增強(qiáng)了神經(jīng)前體細(xì)胞的增殖活性；而若在BrdU標(biāo)記后繼續(xù)施加AuViS，則明顯提高了新生細(xì)胞向神經(jīng)元分化的比例，同時減少了向星形膠質(zhì)細(xì)胞的分化。

這些結(jié)果表明，AuViS對衰老大腦中的神經(jīng)發(fā)生具有多階段調(diào)控作用：既可擴(kuò)增處于靜息狀態(tài)的神經(jīng)前體細(xì)胞池，又能引導(dǎo)其子代細(xì)胞優(yōu)先走向神經(jīng)元命運(yùn)，并進(jìn)一步支持這些新生神經(jīng)元的形態(tài)發(fā)育與功能整合。這一系列效應(yīng)共同揭示了40 Hz多感官刺激在對抗年齡相關(guān)神經(jīng)再生衰退方面的強(qiáng)大潛力。

總結(jié)

鑒于其安全、無創(chuàng)且易于實(shí)施，伽馬頻段多感官刺激（AuViS）在治療包括癲癇在內(nèi)的多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中展現(xiàn)出廣闊前景。深入闡明其促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生、增強(qiáng)環(huán)路可塑性和改善認(rèn)知功能的機(jī)制，將為這一新型干預(yù)手段的臨床轉(zhuǎn)化奠定基礎(chǔ)，有望為當(dāng)前缺乏有效療法的神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供新希望。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03436-9

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