撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

人類生殖道是物種延續(xù)和整體健康的核心。它的發(fā)育涉及復雜的性特異性、組織圖案化和形態(tài)發(fā)生過程。如果這些過程被干擾，可能導致終身問題（例如不孕癥）。然而，由于倫理和技術限制，過去的研究多依賴于小鼠模型，人類數(shù)據(jù)匱乏。

近日，威康·桑格研究所的研究人員在國際頂尖學術期刊Nature上發(fā)表了題為：Spatiotemporal cellular map of the developing human reproductive tract 的研究論文。

該研究分析了 89 個人類胎兒樣本（6-21 孕周），覆蓋了性別分化的關鍵階段，通過單細胞和空間多組學技術，首次繪制了人類生殖道在出生前發(fā)育期的全面細胞圖譜。這項研究不僅揭示了生殖器官如何從無到有地形成，還發(fā)現(xiàn)了性別二態(tài)性發(fā)育的關鍵機制，為發(fā)育生殖障礙的成因及潛在治療方法提供了寶貴見解。

方法創(chuàng)新：如何“看到”細胞級別的發(fā)育過程？

研究團隊使用了多種前沿技術：

• 單細胞 RNA 測序（scRNA-seq）：分析了超過 50 萬個細胞，識別細胞類型和基因表達。

• 空間轉錄組學：通過 10x Visium 和原位測序，將基因表達定位到組織中的具體位置。

• 染色質(zhì)可及性分析（scATAC-seq）：揭示基因調(diào)控機制。

這些技術的結合，使得研究人員能夠像看地圖一樣，追蹤細胞如何分化和移動。例如，他們識別出了 52 種生殖道特異性細胞類型，包括 Müllerian 管和 Wolffian 管的上皮和間充質(zhì)細胞。

關鍵發(fā)現(xiàn)：生殖道發(fā)育的“秘密代碼”

1、性別二態(tài)性的起源：為什么男女生殖道不同？

在早期發(fā)育中（約 9-10 孕周前），男性和女性胚胎都擁有 Müllerian 管和 Wolffian 管。但隨后，性染色體和激素驅(qū)動了性別特異性發(fā)育：在男性中，Müllerian 管退化，Wolffian 管發(fā)育成附睪等；在女性中，則相反。該研究通過空間數(shù)據(jù)捕捉到了這些退化過程的細胞痕跡。

2、HOX 基因的“地址碼”：如何決定器官位置？

HOX 基因像郵政編碼一樣，指導器官沿頭尾軸區(qū)域化。在人類中，研究團隊發(fā)現(xiàn)胸腔 HOX 基因（例如 HOXA7）在輸卵管和附睪的頭部表達，而腰骶 HOX 基因（例如 HOXA9）在尾部表達。這修正了小鼠模型中的認知，并提示人類特有模式。

3、器官區(qū)域化：輸卵管和附睪的“功能區(qū)”早在胎兒期就奠定

成人輸卵管和附睪的非纖毛上皮有區(qū)域化功能，例如支持精子成熟。研究發(fā)現(xiàn)，這種區(qū)域化在胎兒期（10-21 孕周）就已建立，并通過轉錄梯度體現(xiàn)。甚至，這些模式在成人組織中依然存在。

4、環(huán)境干擾的脆弱點：化學物質(zhì)如何影響發(fā)育？

該研究還評估了內(nèi)分泌干擾物（例如 BPA 和鄰苯二甲酸鹽）的潛在影響。通過胎兒來源的子宮類器官實驗，發(fā)現(xiàn)這些化學物質(zhì)能誘導上皮細胞纖毛化，模擬雌激素效應。這提示，發(fā)育關鍵窗口期暴露于環(huán)境化學物質(zhì)可能導致長期健康風險。

應用與展望：從圖譜到治療

這項圖譜資源已開源（www.reproductivecellatlas.org），可用于：

• 疾病研究：將已知遺傳變異與發(fā)育細胞類型關聯(lián)，解釋不孕癥或先天畸形。

• 藥物開發(fā)：識別易受藥物影響的細胞類型，避免發(fā)育毒性。

• 再生醫(yī)學：指導體外模型構建，模擬疾病過程。

這項研究不僅提供了人類生殖道發(fā)育的“地圖”，還揭示了生命早期的精細調(diào)控。通過在細胞水平上繪制性別特異性生殖道區(qū)域化和分化的圖譜，這項研究為發(fā)育生殖障礙的成因和潛在治療方法提供了有價值的見解。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09875-2