sp3-sp3 碳-碳鍵的構(gòu)建是合成有機(jī)化學(xué)的核心內(nèi)容，已開(kāi)發(fā)多種交叉偶聯(lián)策略。醇作為偶聯(lián)伙伴具有儲(chǔ)量豐富、易于處理的優(yōu)勢(shì)，因此醇的偶聯(lián)方法備受關(guān)注，尤其是二級(jí)醇的偶聯(lián)可實(shí)現(xiàn)立體選擇性控制的 sp3-sp3 鍵形成。傳統(tǒng)方法存在顯著局限：已報(bào)道的二級(jí)甲磺酸鹽立體專一烷基化需預(yù)活化步驟；常規(guī) 依賴 P (III)/P (V) 轉(zhuǎn)化，需使用重氮二甲酸酯等危險(xiǎn)氧化劑，其毒性及副產(chǎn)物肼難以去除，會(huì)產(chǎn)生下游廢物；雖有 Toy、Taniguchi 等團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的催化 Mitsunobu 反應(yīng)可循環(huán)重氮羧酸鹽，但尚未實(shí)現(xiàn)該催化體系下的碳-碳鍵形成反應(yīng)。

近期，英國(guó)諾丁漢大學(xué) Ross M. Denton課題組 報(bào)道了一種利用醇與碳負(fù)離子親核試劑立體專一性構(gòu)建 sp3-sp3 碳-碳鍵的方法。該過(guò)程基于循環(huán)磷 (V) 中間體，以三苯基氧膦為起始和終止物質(zhì)。這種氧化還原中性策略無(wú)需使用危險(xiǎn)的重氮二甲酸酯氧化劑，且允許三苯基氧膦的回收與循環(huán)利用。醇的活化通過(guò)原位生成烷氧基三氟甲磺酸鏻鹽實(shí)現(xiàn)，該中間體動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，并能與外源碳負(fù)離子親核試劑發(fā)生偶聯(lián)。通過(guò)這種方式，一系列醇發(fā)生脫氧烷基化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，收率從中等到優(yōu)異不等?！?/p>

Org. Lett.

反應(yīng)機(jī)理

反應(yīng)以三苯基氧膦為起始和終止物質(zhì)，形成環(huán)狀活化循環(huán)。

關(guān)鍵機(jī)理如下：

1、三苯基氧膦在草酰氯和三氟甲磺酸鈉（NaOTf）存在下被活化，首先生成氯鏻鹽（A），隨后通過(guò)反離子復(fù)分解轉(zhuǎn)化為三氟甲磺酸鏻鹽（B）；

2、三氟甲磺酸鏻鹽（B）與醇原位反應(yīng)生成烷氧基三氟甲磺酸鏻鹽（C），其含非親核性三氟甲磺酸根反離子，可抑制競(jìng)爭(zhēng)的 Appel 脫氧氯化反應(yīng)；

3、烷氧基三氟甲磺酸鏻鹽（C）與外源碳負(fù)離子親核試劑發(fā)生立體專一性親核取代反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的脫氧烷基化。

該反應(yīng)的優(yōu)勢(shì)在于：氧化還原中性，無(wú)需危險(xiǎn)氧化劑；三苯基氧膦可回收循環(huán)；烷氧基三氟甲磺酸鏻鹽動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，為親核取代提供了可行中間體。

條件優(yōu)化

競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)研究 ：以醇 A1 為模型底物，在無(wú)添加劑時(shí)，與草酰氯活化三苯基氧膦生成的氯鏻鹽反應(yīng)，室溫下 5 小時(shí)后分離得到 50% 的烷基氯（Appel 反應(yīng)主導(dǎo)）；【】

加入 3.00 當(dāng)量丙二酸二乙酯鈉（碳負(fù)離子親核試劑）后，得到 29% 的烷基化產(chǎn)物 4a 和 36% 的烷基氯 2，證明偶聯(lián)可行但效率低。

添加劑篩選與中間體表征 ：篩選三氟甲磺酸鈉、三氟甲磺酸銀等多種鹽類添加劑后，確定 2.50 當(dāng)量三氟甲磺酸鈉效果最佳，成功從模型醇 A1 制備并分離表征了烷氧基三氟甲磺酸鏻鹽 5a；進(jìn)一步將其轉(zhuǎn)化為硼酸鏻鹽 5b，通過(guò) X 射線分析完成結(jié)構(gòu)表征。

優(yōu)化反應(yīng)條件 ：在無(wú)水氬氣氛圍下，以模型醇 A2 與丙二酸二乙酯鈉為底物，優(yōu)化后實(shí)現(xiàn) Appel 反應(yīng)的完全抑制，產(chǎn)物 4b 的分離收率達(dá) 83%，對(duì)映體過(guò)量（e.e.）為 91%，且以構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的立體異構(gòu)體為主。

底物適用范圍

醇類底物范圍 ：二級(jí)醇，兼容多種官能團(tuán)，包括芐基（4a）、砜（4d）、炔基（4g）、呋喃基（4h）、硅基（4i），所有案例均保持優(yōu)異對(duì)映體過(guò)量；無(wú)官能團(tuán)的直鏈（4e）和環(huán)狀（4f）二級(jí)醇、高芐基底物（4c、4j、4o）均耐受，且無(wú)烯烴副反應(yīng)生成。一級(jí)醇，含酰胺（4p）、酯（4q）、吡啶基（4r）官能團(tuán)的一級(jí)醇可順利偶聯(lián)；含鹵醇中，5 - 氯 - 1 - 戊醇活化偶聯(lián)生成 4m，無(wú)競(jìng)爭(zhēng)取代或消除反應(yīng)；5 - 溴 - 1 - 戊醇生成 4n，但因溴離子的競(jìng)爭(zhēng)親核性存在二烷基化副產(chǎn)物。

不適用底物： 大位 阻醇（如 L - 薄荷醇）、芐基醇（1 - 茚滿醇、1 - 苯乙醇）傾向于發(fā)生消除反應(yīng)，無(wú)法實(shí)現(xiàn)目標(biāo)偶聯(lián)。

親核試劑范圍：雙 (苯磺?；? 甲烷鉀、丙二腈鈉反應(yīng)效果良好，分別得到產(chǎn)物 4k、4l；甲基丙二酸二乙酯鈉可生成含季碳的產(chǎn)物 4t，收率高達(dá) 91%；乙酰乙酸乙酯鈉得到產(chǎn)物 4s，但收率中等。

無(wú)效親核試劑：格氏試劑因 Schlenk 平衡原位生成鹵化鎂，導(dǎo)致 Appel 副產(chǎn)物主導(dǎo)；簡(jiǎn)單烯醇鹽（如乙酸乙酯鋰烯醇鹽）無(wú)法實(shí)現(xiàn)偶聯(lián)。

循環(huán)性驗(yàn)證： 為證實(shí)反應(yīng)的環(huán)狀循環(huán)特性，通過(guò)反應(yīng)制備產(chǎn)物 4j，色譜純化后收率為 54%，同時(shí)回收得到 96% 的分析純?nèi)交蹯?；將回收的三苯基氧化膦再次用于制備產(chǎn)物 4o，分離收率無(wú)損失，證明該磷 (V) 中間體的循環(huán)利用可行性。

本文描述了一種立體專一性的醇脫氧烷基化方法。該反應(yīng)通過(guò)中斷的 Appel 反應(yīng)進(jìn)行，能夠原位生成動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的烷氧基三氟甲磺酸鏻鹽，這些鹽可與碳親核試劑發(fā)生親核取代反應(yīng)，以立體控制的方式生成烷基化產(chǎn)物。我們的方法無(wú)需單獨(dú)的活化步驟（即無(wú)需合成和分離烷基鹵或擬鹵），同時(shí)避免了傳統(tǒng) P (III)/P (V) Mitsunobu 反應(yīng)偶聯(lián)所需的高能重氮二甲酸酯氧化劑。該方法對(duì)結(jié)構(gòu)多樣的一級(jí)和二級(jí)醇均具有耐受性，包括含酰胺、酯和鹵素官能團(tuán)的醇，可支持下游官能化反應(yīng)的進(jìn)行。

參考資料：Stereospecific Coupling of Alcohols and Carbanion Nucleophiles through a Circular P(V) Activation Manifold；Isabel L. Wood, Stephen P. Argent, and Ross M. Denton*；

Org. Lett.

https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5c04289。