題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

臨床研究和基因研究發(fā)現(xiàn)，肺癌細胞高度依賴其內(nèi)部的抗氧化系統(tǒng)來存活和生長。因此，靶向癌細胞抗氧化系統(tǒng)可能增強肺癌治療。

2025年12月24日，薩爾格倫斯卡癌癥研究中心在"Redox Biology"雜志上發(fā)表了題為" Amino acid restriction sensitizes lung cancer cells to ferroptosis via GCN2-dependent activation of the integrated stress response "的研究論文。

研究顯示，限制氨基酸，可顯著提高肺癌細胞對鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感性，從而誘導(dǎo)癌細胞鐵死亡，揭示了氨基酸調(diào)控鐵死亡敏感性的全新方式。

圖：論文截圖

丁硫氨酸-亞砜亞胺（BSO），是一種鐵死亡誘導(dǎo)劑，其能夠抑制細胞內(nèi)最重要的抗氧化劑谷胱甘肽（GSH）的合成，從而引發(fā)細胞鐵死亡。

在這項最新研究中，研究團隊體外培養(yǎng)了多種人類和小鼠肺癌細胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，只需降低培養(yǎng)基中的氨基酸濃度，就能讓癌細胞對鐵死亡誘導(dǎo)劑BSO的劑敏感增加5-20倍。

進一步分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)氨基酸供應(yīng)不足時，癌細胞內(nèi)的氨基酸感應(yīng)蛋白GCN2被激活，從而激活整合應(yīng)激反應(yīng)（ISR）通路，最終導(dǎo)致關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子ATF4的表達增加。

此外，上調(diào)的轉(zhuǎn)錄因子ATF4使線粒體呼吸增強，產(chǎn)生更多的活性氧，觸發(fā)鐵死亡條件。

具體來說，當(dāng)谷胱甘肽被BSO耗盡時，增強的線粒體呼吸會產(chǎn)生更多的活性氧，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化加劇，最終誘導(dǎo)鐵死亡；即使在細胞內(nèi)谷胱甘肽充足時，氨基酸供應(yīng)不足，仍可以讓癌細胞對BSO極度敏感，促進癌細胞鐵死亡。

圖：論文截圖

研究指出，研究中的機制獨立于經(jīng)典的半胱氨酸-谷胱甘肽軸，揭示了氨基酸調(diào)控鐵死亡敏感性的全新方式，也為飲食干預(yù)聯(lián)合鐵死亡誘導(dǎo)劑治療肺癌提供了新的聯(lián)合策略思路。

總之，這項研究揭示了氨基酸調(diào)控鐵死亡敏感性的全新方式，為癌癥代謝治療領(lǐng)域開辟了新的潛在路徑。

參考文獻：

https://doi.org/10.1016/j.redox.2025.103988

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