聊砌塊，說化學(xué)

環(huán)丁烷、、等已廣泛應(yīng)用于藥物管線，但含硫四元環(huán) —— 硫雜環(huán)丁烷化合物，卻因合成瓶頸長期被忽視。本文介紹一種穩(wěn)健且可規(guī)?；暮铣善脚_，以易獲取的硫雜環(huán)丁烷-3-酮和表硫氯醇為起始原料，成功制備出涵蓋 S(II)、S(IV)、S(VI) 三種硫氧化態(tài)的多樣化 3-取代和 3,3-二取代雜環(huán)丁烷構(gòu)建塊。

揭示了硫氧化態(tài)對化合物親脂性、酸堿性的調(diào)控規(guī)律：

• S(II) 類接近環(huán)丁烷，S(IV) 和 S(VI) 類極性更高、親脂性更低

• 通過合成上市藥物磺胺醋酰的雜環(huán)丁烷類似物驗證了其藥用價值

• 為現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)提供了新工具。

關(guān)鍵詞：硫雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷、氮雜環(huán)丁烷

DIO:10.26434/chemrxiv-2025-scr74

硫雜環(huán)丁烷化合物的特殊性

已從實驗室的 “潛力藥效團” 邁入臨床應(yīng)用階段，目前已有 1 款獲批藥物（Rilzabrutinib）、9 款臨床候選藥物、2 款工具化合物及 3 款 2024 年新披露先導(dǎo)化合物含氧化雜環(huán)丁烷。砌塊化學(xué)已對氧雜環(huán)丁烷進行多次介紹，點擊下圖查看。

近十年來在藥物發(fā)現(xiàn)中變得越來越流行，目前至少有七種已批準(zhǔn)的藥物含有氮雜環(huán)丁烷殘基，數(shù)十種其他含氮雜環(huán)丁烷的生物活性分子正處于不同的臨床試驗階段。點擊下圖查看對氮雜環(huán)丁烷的具體介紹。

硫雜環(huán)丁烷長期被藥物研發(fā)忽視，但文獻中存在多種具有生物活性的衍生物，如二肽甜味劑阿力甜、RORγt 反向激動劑、EZH2 抑制劑、FAP 抑制劑、殺蟲劑等。

• 硫原子的低電負(fù)性和大尺寸使硫雜環(huán)丁烷應(yīng)變更低，比氧雜環(huán)丁烷、氮雜環(huán)丁烷更穩(wěn)定，不易發(fā)生開環(huán)反應(yīng)。

• 硫原子可發(fā)生氧化還原反應(yīng)，形成 S(II)、S(IV)、S(VI) 三種氧化態(tài)，有望通過調(diào)節(jié)氧化態(tài)精細(xì)調(diào)控化合物理化性質(zhì)，成為 “三位一體” 的多樣化工具。

之前介紹過一種光催化反應(yīng)，經(jīng)一步反應(yīng)，氧代環(huán)丁烷中氧原子可轉(zhuǎn)變?yōu)榈?、硫原子等（O→S、O→N、O→C），用于藥物后期官能化，簡化復(fù)雜藥物合成。

氧/氮雜環(huán)丁烷往期匯總

突破合成瓶頸：規(guī)模化構(gòu)建多樣化庫

以兩種易獲取的起始原料 ——3-酮基硫雜環(huán)丁烷（可公斤級購買） 和表硫氯醇為核心，設(shè)計了多條高效合成路徑，成功制備出 3-取代、3,3-二取代硫雜環(huán)丁烷衍生物，涵蓋羧酸、胺、肼、醇、烷基鹵、磺酰鹵等多種功能類型，且實現(xiàn)硫氧化態(tài)的精準(zhǔn)調(diào)控。

S(VI) 取代衍生物合成

以 3-酮基硫雜環(huán)丁烷為起點，經(jīng) NaBH4還原得醇，再用

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含氮硫雜環(huán)丁烷制備

以 3-酮基硫雜環(huán)丁烷為原料，通過還原胺化、與 Boc-肼反應(yīng)分別制備 S(II) 態(tài)胺和肼；再以 S(II) 態(tài)胺為前體，經(jīng) NaIO4選擇性氧化與脫保護，獲得 S(IV) 態(tài)亞砜胺，解決了傳統(tǒng)方法規(guī)模化難的問題。

S(IV/VI) 羧酸衍生物合成

以表硫氯醇為起始物，與氰化鉀反應(yīng)生成腈，經(jīng)堿性水解得羧酸（可酯化）。通過調(diào)控

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羧基功能化轉(zhuǎn)化

3-羧基硫雜環(huán)丁烷經(jīng) BH3還原為醇，mCPBA 氧化為砜醇。砜醇經(jīng)甲磺?；罨?，與鹵離子親核取代得溴化物、碘化物等烷基化試劑，還可與甲胺反應(yīng)制備 N-甲基胺，驗證了合成策略的通用性。

同源醇 / 胺合成

將3-羧基硫雜環(huán)丁烷轉(zhuǎn)化為 Weinreb 酰胺，與格氏試劑反應(yīng)生成酮中間體。以酮為基礎(chǔ)，經(jīng)還原得 S(II)、S(VI) 態(tài)次級醇，經(jīng)胺化得同源胺，豐富硫雜環(huán)丁烷構(gòu)建塊的結(jié)構(gòu)與功能多樣性。

Wittig 反應(yīng)同源化

3-酮基硫雜環(huán)丁烷與穩(wěn)定葉立德經(jīng) Wittig 反應(yīng)，生成 α,β-不飽和酯和丙烯腈。丙烯腈經(jīng)還原、水解得硫雜環(huán)丁基乙酸，再氧化為 S(VI) 態(tài)砜羧酸；腈還可還原為胺并進一步氧化，獲得 S(VI) 態(tài)胺類同源衍生物。

硫雜環(huán)丁基乙酸衍生

以硫雜環(huán)丁基乙酸為原料，經(jīng)硼烷還原得醇，mCPBA 氧化為 S(VI) 態(tài)砜醇。砜醇通過親核取代等反應(yīng)，成功制備溴化物和磺酰氯，實現(xiàn)了羧酸類前體向不同功能基團的高效轉(zhuǎn)化。

3,3-二取代硫雜環(huán)丁烷

針對3,3-二取代衍生物，以腈類為原料，經(jīng)脫質(zhì)子-烷基化在 C(3) 位引入甲基，得到 3,3-二取代腈。該產(chǎn)物經(jīng)水解得羧酸，經(jīng) Curtius 重排得伯胺，構(gòu)建了完整的 3,3-二取代衍生物合成鏈條。

3-甲基取代硫雜環(huán)丁烷

氧雜環(huán)丁烷經(jīng) HBr 開環(huán)、分子內(nèi) S-烷基化環(huán)化得醇。醇經(jīng)甲磺?；?、親核取代得疊氮化物，氧化為 S(VI) 態(tài)砜后，催化氫化還原疊氮基得胺，開發(fā)了簡潔合成路線，步驟精簡且反應(yīng)高效。

此外，經(jīng)一步光催化反應(yīng)，氧代環(huán)丁烷中氧原子可轉(zhuǎn)變?yōu)榈?、硫原子等（O→S、O→N、O→C），用于藥物后期官能化，簡化復(fù)雜藥物合成。

S (VI) 甲基胺鹽酸鹽

3-甲基取代醇經(jīng)兩步氧化得 S(VI) 態(tài)羧酸，通過改良的 DPPA 介導(dǎo) Curtius 重排，經(jīng)酸性后處理得胺鹽酸鹽。該路徑彌補了傳統(tǒng)二醇環(huán)化法產(chǎn)率低的缺陷，為 3-甲基-3-取代 S(VI) 態(tài)胺提供可靠方案。

3-甲基醇功能化

以 3-甲基取代醇為中間體，經(jīng)甲磺酰化活化羥基，再通過親核取代引入硫醇基團，或經(jīng)特定氧化轉(zhuǎn)化為磺酰氯。高效制備出溴化物、硫醇、磺酰氯三種功能差異化衍生物，豐富了 3,3-二取代構(gòu)建塊庫。

藥用價值證明

為驗證藥用價值，將 3,3-二取代硫雜環(huán)丁烷胺引入抗菌藥物磺胺醋酰結(jié)構(gòu)。通過胺與對硝基苯磺酰氯磺化，再根據(jù)硫氧化態(tài)選擇 Zn/NH4Cl 或 Pd 催化氫化還原硝基，成功制備出磺胺醋酰的異電子等排類似物。

理化性質(zhì)揭秘：“氧化態(tài)” 決定功能定位

為明確硫雜環(huán)丁烷化合物的應(yīng)用價值，研究團隊將其與藥物研發(fā)中常用的氧雜環(huán)丁烷、N-甲基氮雜環(huán)丁烷、環(huán)丁烷類似物進行系統(tǒng)對比，重點研究了 pKa和 LogD兩項關(guān)鍵理化指標(biāo)，揭示了清晰的結(jié)構(gòu)-性質(zhì)關(guān)系：

酸堿度

在酸堿性方面，硫氧化態(tài)升高會導(dǎo)致羧酸酸性增強、胺堿性減弱。

羧酸類：S(VI) 態(tài)砜羧酸 pKa 低至 3.22，S(IV) 態(tài)亞砜羧酸 pKa=3.72，均強于氧雜環(huán)丁烷羧酸，酸性增強有助于改善化合物水溶性和生物利用度。

胺類：S(VI) 態(tài)砜胺 pKa=5.41，較環(huán)丁烷胺降低超 4 個單位；S(II) 態(tài)胺堿性與其他雜環(huán)胺接近，可通過調(diào)節(jié)氧化態(tài)精準(zhǔn)控制胺基的堿性強度。

親脂性

S(II) 態(tài)硫雜環(huán)丁烷：LogD 值為 1.87，與環(huán)丁烷高度接近，可作為（環(huán)）烷烴類似物在藥物設(shè)計中使用。

S(IV)/(VI)態(tài)亞砜：S(IV) 態(tài)亞砜（LogD=0.4）和 S(VI) 態(tài)砜（LogD=0.7）的親脂性顯著降低，且均低于以高親水性著稱的氧雜環(huán)丁烷（LogD=0.8），極性優(yōu)勢突出，適用于需要改善水溶性的藥物分子設(shè)計。

總結(jié)