從基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化，聚焦嗜酸性粒細(xì)胞增多相關(guān)疾病診療新方向。

嗜酸性粒細(xì)胞作為免疫系統(tǒng)中的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞，其異常活化及功能紊亂在哮喘、嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）、高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征（HES）等多種嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮核心作用[1]。隨著靶向IL-5R/IL-5通路的生物制劑廣泛應(yīng)用，對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞的精準(zhǔn)調(diào)控已成為治療突破的重要突破口。然而，臨床中仍面臨著部分患者療效有限，且細(xì)胞亞群異質(zhì)性不清等挑戰(zhàn)。

為深入探討嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)疾病的基礎(chǔ)研究進(jìn)展與臨床診療突破，“醫(yī)學(xué)界”特別邀請(qǐng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院應(yīng)頌敏教授與比利時(shí)布魯塞爾自由大學(xué)、國(guó)際嗜酸性粒細(xì)胞學(xué)會(huì)前任主席Florence Emmanuelle Roufosse教授展開(kāi)深度對(duì)話，圍繞嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)的個(gè)人研究歷程、細(xì)胞亞群分型、CAR-T新型療法及未來(lái)研究方向等核心議題分享了見(jiàn)解。

專家簡(jiǎn)介

應(yīng)頌敏

教授

• 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院，常務(wù)副院長(zhǎng)
  

• 教育部細(xì)胞-微環(huán)境互作學(xué)科創(chuàng)新引智基地負(fù)責(zé)人
  

• 浙江-丹麥再生與衰老醫(yī)學(xué)國(guó)際聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，主任

Florence Emmanuelle Roufosse

教授

• 布魯塞爾自由大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授
  

• 比利時(shí)國(guó)家科學(xué)研究基金會(huì)臨床研究員
  

• 國(guó)際嗜酸性粒細(xì)胞學(xué)會(huì)前任主席（2019~2023年）、執(zhí)行委員會(huì)委員

與嗜酸性粒細(xì)胞結(jié)緣：從罕見(jiàn)病研究到領(lǐng)域深耕

問(wèn):

您能分享一下與嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)的個(gè)人故事嗎？

Florence Emmanuelle Roufosse教授：

我進(jìn)行內(nèi)科醫(yī)生培訓(xùn)時(shí)，恰逢我的導(dǎo)師兼科主任發(fā)現(xiàn)了一種新疾病——淋巴細(xì)胞變異型高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征（L-HES），以嗜酸性粒細(xì)胞升高和異常CD4+T細(xì)胞群為核心特征。導(dǎo)師建議我以此為題攻讀博士，自1996年我開(kāi)啟了實(shí)驗(yàn)室生涯。雖博士論文聚焦異常的CD4+T細(xì)胞，但嗜酸性粒細(xì)胞始終是研究核心關(guān)聯(lián)對(duì)象——T細(xì)胞如何驅(qū)動(dòng)其病理性增殖、引發(fā)組織損傷是我一直很感興趣的科學(xué)問(wèn)題。

我們逐步建成全球最大L-HES隊(duì)列之一，長(zhǎng)期解析T細(xì)胞的起源、2型細(xì)胞因子分泌機(jī)制，以及其癌前病變屬性（約10%進(jìn)展為T細(xì)胞淋巴瘤[2]，嗜酸性粒細(xì)胞狀態(tài)同步惡化）。近期，我們聯(lián)合Christophe J. Desmet教授團(tuán)隊(duì)，聚焦HES展開(kāi)專項(xiàng)研究，借助前沿技術(shù)追溯其生命軌跡，這場(chǎng)跨越二十余年的研究，從最初聚焦T細(xì)胞，到如今深入探索其與嗜酸性粒細(xì)胞的相互作用，正迎來(lái)關(guān)鍵突破階段。

應(yīng)頌敏教授：

我們團(tuán)隊(duì)對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞系統(tǒng)性研究的根基源于浙大呼吸團(tuán)隊(duì)前學(xué)術(shù)帶頭人-沈華浩教授的學(xué)術(shù)積累。沈教授曾在美國(guó)梅奧醫(yī)學(xué)中心James Lee教授實(shí)驗(yàn)室專注相關(guān)研究，該團(tuán)隊(duì)于2004年在

Science

目前，靶向IL-5R/IL-5等通路的生物制劑療法已成為重度嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘（SEA）的主流治療方向，其核心思路是通過(guò)精準(zhǔn)靶向嗜酸性粒細(xì)胞，阻斷其存活、活化或募集信號(hào)，從而減少其在炎癥局部的浸潤(rùn)，緩解組織損傷[4,5]。然而，現(xiàn)有療法仍存在明顯不足：只能實(shí)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞水平的短期控制，難以實(shí)現(xiàn)持續(xù)降低，導(dǎo)致患者的臨床緩解率有限。

受CAR-T療法在血液腫瘤領(lǐng)域取得的成功啟發(fā)，我們實(shí)驗(yàn)室創(chuàng)新研發(fā)出全球首個(gè)可精準(zhǔn)靶向嗜酸性粒細(xì)胞的IL-5 CAR-T療法[6]。在哮喘及高嗜酸血癥（HES）的臨床前模型中，該療法已顯示可有效減少嗜酸性粒細(xì)胞并緩解疾病的潛力。目前，針對(duì)HES及慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血病（CEL）的臨床試驗(yàn)已正式啟動(dòng)；同時(shí)，我們也希望可與Roufosse教授團(tuán)隊(duì)，進(jìn)一步開(kāi)發(fā)靶向T細(xì)胞癌前病變的新型CAR-T療法，最終為嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)疾病提供“靶向清除、長(zhǎng)效治愈”的全新治療選擇。

嗜酸性粒細(xì)胞亞群分型：小鼠模型結(jié)論能否復(fù)刻至人體？

問(wèn):

嗜酸性粒細(xì)胞存在“組織駐留型”與“炎癥型”亞群的證據(jù)已在小鼠模型中證實(shí)，但人類嗜酸性粒細(xì)胞是否存在類似亞群？若存在，兩類亞群在表型、功能上的差異，是否會(huì)影響嗜酸性粒細(xì)胞驅(qū)動(dòng)疾病的發(fā)病進(jìn)程與治療應(yīng)答？

Florence Emmanuelle Roufosse教授：

目前，嗜酸性粒細(xì)胞的生理功能仍是該領(lǐng)域的關(guān)鍵未解難題之一。盡管健康人體多種組織中確實(shí)存在嗜酸性粒細(xì)胞亞群，但它們?cè)诜€(wěn)態(tài)下的具體作用尚不清楚。

小鼠研究已通過(guò)嗜酸性粒細(xì)胞缺陷模型揭示了其在免疫調(diào)節(jié)、組織修復(fù)等方面的潛在機(jī)制[7]，但由于倫理和技術(shù)限制，人類無(wú)法開(kāi)展類似的靶向缺失實(shí)驗(yàn)，制約了對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞生理功能的深入理解。不過(guò)，近年來(lái)的人體組織研究正逐步提供新線索：比利時(shí)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，健康人肺實(shí)質(zhì)中存在少量“原位生理性嗜酸性粒細(xì)胞”，而哮喘患者的“病理性嗜酸性粒細(xì)胞”不僅數(shù)量更多，還會(huì)異常聚集于支氣管上皮；在消化道中，其分布呈現(xiàn)梯度特征——從胃到盲腸數(shù)量逐漸增加，食管則幾乎檢測(cè)不到嗜酸性粒細(xì)胞[8]。

這些區(qū)域特異性的分布模式提示，嗜酸性粒細(xì)胞可能在機(jī)體與外界環(huán)境接觸的屏障部位（如呼吸道和腸道黏膜）發(fā)揮特定的生理作用，例如參與局部免疫防御或維持微環(huán)境穩(wěn)態(tài)。然而，其確切功能及調(diào)控機(jī)制仍有待借助更高分辨率的人體研究手段進(jìn)一步闡明。

應(yīng)頌敏教授：

小鼠模型研究提示，嗜酸性粒細(xì)胞可能分為兩個(gè)功能不同的亞群：一類是長(zhǎng)期駐留于組織中的“組織駐留型嗜酸性粒細(xì)胞”，主要參與維持組織穩(wěn)態(tài)等生理過(guò)程；另一類是“炎癥型嗜酸性粒細(xì)胞”，在疾病狀態(tài)下被招募至病灶，介導(dǎo)病理性的免疫反應(yīng)[7]。

目前學(xué)界普遍認(rèn)可嗜酸性粒細(xì)胞在人體中同樣具有重要的生理作用，但其是否存在類似小鼠中的組織駐留型與炎癥型亞群，至今缺乏足夠的實(shí)驗(yàn)和臨床數(shù)據(jù)的支撐，這正是該領(lǐng)域亟待探索的核心問(wèn)題。值得注意的是，現(xiàn)有生物治療手段在靶向抑制致病性亞群的同時(shí)，理論上可能影響生理性亞群的功能，不過(guò)這一推測(cè)尚未得到實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的驗(yàn)證。

未來(lái)研究的核心任務(wù)是篩選并驗(yàn)證兩類嗜酸性粒細(xì)胞亞群的特異性標(biāo)志物，尤其需要明確它們?cè)贗L-5R表達(dá)模式上的差異。實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，亟需基礎(chǔ)與臨床團(tuán)隊(duì)緊密協(xié)作，推動(dòng)小鼠研究成果向人體轉(zhuǎn)化。

治療困局：是否存在IL-5非依賴的嗜酸性粒細(xì)胞激活通路？

問(wèn):

抗IL-5/IL-5R療法能降低SEA患者的嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，但部分嗜酸性粒細(xì)胞驅(qū)動(dòng)疾病患者仍無(wú)法實(shí)現(xiàn)有效疾病控制，是否存在“IL-5非依賴的嗜酸性粒細(xì)胞激活通路”？

Florence Emmanuelle Roufosse教授：

這個(gè)問(wèn)題至關(guān)重要，我想從三個(gè)方面來(lái)回答。一方面是因?yàn)檠菏人嵝粤＜?xì)胞減少情況不能完全反映組織內(nèi)浸潤(rùn)狀態(tài)，部分患者需更高劑量的皮質(zhì)類固醇藥物，才能有效減少組織中的病灶[9]；另一方面，組織內(nèi)的嗜酸性粒細(xì)胞會(huì)接收IL-5以外的微環(huán)境信號(hào)和介質(zhì)，從而維持自身存活與活化狀態(tài)[10]；此外，部分疾病并非單純由嗜酸性粒細(xì)胞驅(qū)動(dòng)，還存在其他細(xì)胞因子、炎性細(xì)胞介導(dǎo)的損傷，因此即便成功降低其水平，這些非依賴性病理過(guò)程仍可能持續(xù)引發(fā)癥狀[11]。

應(yīng)頌敏教授：

我們此前的研究發(fā)現(xiàn)，并非所有嗜酸性粒細(xì)胞都會(huì)表達(dá)IL-5R，即使在HES患者中，也存在不表達(dá)或低表達(dá)該受體的情況[12,13]。這一現(xiàn)象提示，在哮喘及其他相關(guān)疾病中，可能存在不依賴IL-5信號(hào)的炎癥通路，從而驅(qū)動(dòng)嗜酸性粒細(xì)胞的活化或組織浸潤(rùn)。

嗜酸性粒細(xì)胞研究未來(lái)：從精準(zhǔn)分型到靶向治療

問(wèn):

您能談?wù)勈人嵝粤＜?xì)胞的未來(lái)前景嗎？

Florence Emmanuelle Roufosse教授：

未來(lái)研究的首要任務(wù)是明確人體是否存在功能異質(zhì)的嗜酸性粒細(xì)胞亞群——例如維持組織穩(wěn)態(tài)的“組織駐留型”與驅(qū)動(dòng)病理?yè)p傷的“炎癥型”。若存在，需明確其在表型、受體表達(dá)、代謝特征及組織定位等方面的差異，以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)靶向致病性嗜酸性粒細(xì)胞，同時(shí)保留其生理功能。同時(shí)，應(yīng)深入解析相關(guān)疾病中的炎癥級(jí)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，并探索CAR-T等新型細(xì)胞療法逆轉(zhuǎn)慢性炎癥的潛力。從臨床角度看，嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)的慢性炎癥常形成自我延續(xù)的惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致器官纖維化等不可逆損傷[14,15]。因此，早期識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)患者、開(kāi)展基于疾病機(jī)制的分層干預(yù)至關(guān)重要。而精準(zhǔn)預(yù)測(cè)其器官浸潤(rùn)傾向，答案或藏于靶組織微環(huán)境及細(xì)胞遷移機(jī)制中，亦需開(kāi)發(fā)能夠反映組織負(fù)荷的可靠血液生物標(biāo)志物。鑒于嗜酸性粒細(xì)胞在生理與病理中的雙重角色，我呼吁更多科研與臨床力量投入這一領(lǐng)域，加強(qiáng)協(xié)作，加速?gòu)臋C(jī)制發(fā)現(xiàn)到精準(zhǔn)診療的轉(zhuǎn)化進(jìn)程。

應(yīng)頌敏教授：

未來(lái)嗜酸性粒細(xì)胞研究可能會(huì)聚焦在三個(gè)方面推進(jìn)：一是深入解析其功能機(jī)制——盡管嗜酸性粒細(xì)胞在血液中占比極低，卻在多種炎癥和免疫相關(guān)疾病中扮演關(guān)鍵角色。其如何在組織中被激活、存活并介導(dǎo)損傷，仍缺乏系統(tǒng)性認(rèn)識(shí)，亟需機(jī)制層面的突破；二是建立更精準(zhǔn)的嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)疾病診斷與分型標(biāo)準(zhǔn)，目前臨床僅能檢測(cè)外周血嗜酸性粒細(xì)胞總數(shù)，無(wú)法區(qū)分具有不同功能的亞群（組織駐留型與炎癥型），未來(lái)需整合多項(xiàng)新型生物標(biāo)志物，包括主要堿性蛋白（MBP）、嗜酸性粒細(xì)胞過(guò)氧化物酶（EPO）、嗜酸性粒細(xì)胞衍生神經(jīng)毒素（EPX）等效應(yīng)因子，及CCL6、CCL15、CCL23等趨化因子的檢測(cè)，以評(píng)估炎癥程度并指導(dǎo)生物制劑精準(zhǔn)使用；三是加速CAR-T等新型療法的臨床轉(zhuǎn)化，有望特異性靶向致病性亞群或其調(diào)控通路，實(shí)現(xiàn)更持久、精準(zhǔn)的疾病控制，為難治性嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)疾病提供重要方向。

國(guó)際協(xié)作：IES搭建嗜酸性粒細(xì)胞研究交流橋梁

問(wèn):

您能向中國(guó)的醫(yī)務(wù)工作者簡(jiǎn)要介紹一下國(guó)際嗜酸性粒細(xì)胞學(xué)會(huì)（IES）以及潛在的合作機(jī)會(huì)嗎？

Florence Emmanuelle Roufosse教授：

IES是一個(gè)聯(lián)結(jié)嗜酸性粒細(xì)胞領(lǐng)域科學(xué)家與臨床研究者的專業(yè)學(xué)會(huì)，致力于促進(jìn)基礎(chǔ)與臨床研究融合，深化對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞功能及相關(guān)疾病的認(rèn)識(shí)。學(xué)會(huì)每?jī)赡昱e辦一次為期五天的國(guó)際大會(huì)，集中展示最新研究成果，并通過(guò)網(wǎng)絡(luò)研討會(huì)、導(dǎo)師計(jì)劃和學(xué)術(shù)網(wǎng)絡(luò)支持科研交流。此外，IES還有助于研究生、實(shí)習(xí)生和早期職業(yè)科學(xué)家成長(zhǎng)，可以免費(fèi)注冊(cè)IES會(huì)員。隨著新設(shè)外展委員會(huì)推動(dòng)全球參與，亞洲學(xué)者參會(huì)人數(shù)顯著增長(zhǎng)，學(xué)會(huì)將持續(xù)加強(qiáng)與亞洲地區(qū)的合作。

應(yīng)頌敏教授：

IES是非常優(yōu)質(zhì)的學(xué)術(shù)平臺(tái)，中國(guó)的科研人員、臨床醫(yī)生及學(xué)生應(yīng)更多參與學(xué)會(huì)活動(dòng)，未來(lái)我們希望能加強(qiáng)中國(guó)學(xué)者與IES的合作，壯大國(guó)際協(xié)作網(wǎng)絡(luò)，也期待IES大會(huì)未來(lái)能在中國(guó)舉辦，吸引更多國(guó)際專家來(lái)華交流，推動(dòng)嗜酸性粒細(xì)胞領(lǐng)域的國(guó)際科研與臨床協(xié)作。

總結(jié)

本次對(duì)話中，兩位專家從個(gè)人研究歷程切入，完整展現(xiàn)了嗜酸性粒細(xì)胞領(lǐng)域從基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化的全鏈條進(jìn)展。同時(shí)，IL-5 CAR-T療法為嗜酸性粒細(xì)胞驅(qū)動(dòng)疾病帶來(lái)了全新治療思路，其從罕見(jiàn)病HES切入的臨床轉(zhuǎn)化路徑，也為領(lǐng)域研究提供了可借鑒的范式。而IES等國(guó)際平臺(tái)的搭建，為中外學(xué)者協(xié)作提供了重要橋梁，相信未來(lái)隨著更多中國(guó)科研力量的參與，該領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究突破與臨床診療革新將更值得期待。

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