上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚(yú)
排版丨水成文
生殖能力對(duì)于物種延續(xù)至關(guān)重要，然而全球范圍內(nèi)不育癥的發(fā)病率不斷上升，已成為一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題，帶來(lái)了深遠(yuǎn)的社會(huì)和心理影響。
基因突變和精子生成缺陷是弱畸精子癥（Asthenoteratozoospermia）的主要誘因。弱畸精子癥是一種復(fù)雜病癥，表現(xiàn)為精子前向運(yùn)動(dòng)活力嚴(yán)重降低（弱精子癥）以及形態(tài)異常精子比例過(guò)高（畸精子癥）。這些功能和結(jié)構(gòu)上的缺陷共同作用，削弱了精子到達(dá)并受精卵子的能力，因此，即便借助輔助生殖技術(shù)，也會(huì)導(dǎo)致受孕失敗。
弱畸精子癥的遺傳病因，目前仍不完全清楚。迄今僅有少量致病突變被報(bào)道，而這些變異破壞精子活力和形態(tài)的潛在分子機(jī)制，目前仍不清楚。
2025 年 12 月 24 日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院/復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院黃荷鳳院士、復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院張晨研究員、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院高玉珍等，在 期刊發(fā)表了題為：Targeting SKAP2 restores sperm motility and morphology through modulating mitochondrial organization and cytoskeletal remodeling 的研究論文。
該研究確定了hnRNPR是精子發(fā)生過(guò)程中 m6A 介導(dǎo)的Skap2pre-mRNA 剪接的關(guān)鍵調(diào)控因子，通過(guò)牛奶來(lái)源的細(xì)胞外囊泡（mEV）遞送 SKAP2（mEV-SKAP2），能夠促進(jìn)精子細(xì)胞骨架重塑和線粒體組織，恢復(fù)精子活力和形態(tài)，從而為精子質(zhì)量差和男性不育癥帶來(lái)了有前景的治療方法。
精子的活力和形態(tài)，對(duì)于精子與卵子的相互作用以及成功受精來(lái)說(shuō)是不可或缺的。然而，以 m6A 依賴(lài)方式調(diào)控精子發(fā)生相關(guān)基因的 RNA 剪接機(jī)制，目前仍不清楚，且缺乏恢復(fù)受損精子活力和形態(tài)的靶向治療策略。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)確定了hnRNPR是一種關(guān)鍵的 m6A 依賴(lài)性剪接介質(zhì)。
HNRNPR基因的致病突變，會(huì)導(dǎo)致人類(lèi)和小鼠的精子活力下降、形態(tài)異常以及男性不育。
從機(jī)制上講，
Hnrnpr基因突變破壞了
Skap2基因的 pre-mRNA 的 m 6 A 依賴(lài)性剪接，從而損害了精子的細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)和線粒體組織。在雄性生殖細(xì)胞中持續(xù)特異性敲除
Skap2會(huì)導(dǎo)致精子異常，其表型與人類(lèi)和小鼠中
Hnrnpr突變所觀察到的相似，揭示了 hnRNPR-SKAP2 信號(hào)軸的功能。
基于上述見(jiàn)解，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種治療策略，旨在恢復(fù)精子的活力和形態(tài)，依靠牛奶來(lái)源的細(xì)胞外囊泡（mEV）遞送 SKAP2（mEV-SKAP2）進(jìn)入睪丸的附睪管，只需 7 天時(shí)間，就足以促進(jìn)精子細(xì)胞骨架重塑和線粒體組織。值得注意的是，將 mEV-SKAP2 與人和小鼠的精子共培養(yǎng)，也顯著提高了精子的活力。
總的來(lái)說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)確定了 hnRNPR 是精子發(fā)生過(guò)程中 m6A 介導(dǎo)的
Skap2pre-mRNA 剪接的關(guān)鍵調(diào)控因子，并突顯了 mEV-SKAP2 是精子質(zhì)量差和男性不育癥的一個(gè)有前景的治療方法。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41392-025-02513-3
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