微流控技術(shù)的核心是在微米尺度下實現(xiàn)流體的精準(zhǔn)操控。該技術(shù)為相關(guān)研究提供了高效、低耗的技術(shù)支撐，在化學(xué)合成、生物研究、疾病診斷等領(lǐng)域具有重要應(yīng)用價值。從技術(shù)發(fā)展來看，微流控系統(tǒng)主要分為兩類：一類是“芯片實驗室（Lab on a Chip, LoC）”，通過在微小芯片上刻蝕微通道實現(xiàn)流體操控與多步驟實驗集成，但其封閉環(huán)境導(dǎo)致樣品可及性差，制造成本較高，且樣品的加載與卸載需專業(yè)操作技能；另一類是開放式微流控裝置，雖解決了封閉系統(tǒng)的可及性問題，卻難以實現(xiàn)穩(wěn)定的連續(xù)流泵送，因此在完成復(fù)雜、多步驟的實驗流程方面存在局限。

長期以來，科研領(lǐng)域面臨一項核心挑戰(zhàn)：如何在保持開放易操作特性的前提下，實現(xiàn)穩(wěn)定可控的連續(xù)流泵送與多步驟集成操作。這一問題成為制約微流控技術(shù)在主流科研場景中的普及應(yīng)用，而一項基于生物啟發(fā)的創(chuàng)新設(shè)計，正為破解這一難題提供了突破性思路。

近日，北京理工大學(xué)劉曉明教授團隊在《PNAS》期刊上在線發(fā)表了題為“Lab on an end: Micromanipulation using the acoustohydrodynamic pillar array as an end effector”的論著。該研究受到纖毛結(jié)構(gòu)協(xié)同運動特點的啟發(fā)，設(shè)計了一種名為“Lab on an End（LoE，末端實驗室）”的聲學(xué)流體微柱陣列裝置，實現(xiàn)了微流體開放環(huán)境與時空連續(xù)流體操控的兼容，展現(xiàn)出對微尺度顆粒、生物目標(biāo)及液體的跨尺度、多功能、靈活操縱能力。

首先，團隊利用摩方精密面投影微立體光刻（PμSL）3D 打印技術(shù)（nanoArch? P140，精度：10 μm）制造了梳狀末端執(zhí)行器。在超聲換能器的驅(qū)動下，末端執(zhí)行器附近將產(chǎn)生聲場和局部聲流體現(xiàn)象。通過調(diào)制輸入信號的頻率和幅值，可使聲流體呈現(xiàn)面內(nèi)傳送流、面外旋轉(zhuǎn)流以及基于聲輻射力的捕獲三種效應(yīng)，進而實現(xiàn)對微目標(biāo)的捕獲、平移、旋轉(zhuǎn)和雙向輸送等功能，操作目標(biāo)涵蓋數(shù)微米的 HeLa 細胞至毫米尺度的斑馬魚幼苗。此外，3D打印梳狀末端的表面會產(chǎn)生較大毛細力，因此還能牽引液滴在疏水表面移動。

圖1. LoE的工作原理。

為驗證 LoE 操縱個體目標(biāo)的能力，研究人員通過粒子示蹤驗證了上述三種聲學(xué)作用效應(yīng)（圖 2A-2C），并進一步利用100 μm大小的聚苯乙烯（PS）顆粒驗證了其對目標(biāo)的捕獲、平移、旋轉(zhuǎn)及雙向輸送能力（圖 2D-2G）。相較于其他末端執(zhí)行器，LoE 還具備并行操縱能力，研究人員展示了通過同時操縱多個目標(biāo)，將分散粒子排列為 “BIT” 圖案的能力（圖 2H）。

圖2. 個體微粒的微操縱。

在個體微粒操縱的基礎(chǔ)上，研究人員進一步探索了 LoE 在不同生物醫(yī)學(xué)、化學(xué)研究領(lǐng)域的應(yīng)用。

第一，研究人員利用 LoE 完成了 “端到端” 輔助生殖體外細胞操縱流程。首先，利用 LoE 的捕獲功能捕獲散落各處的卵母細胞，并將其排列為一行（圖 3B）；其次，通過 LoE 的面內(nèi)連續(xù)傳送流將捕獲的卵母細胞輸送至操縱窗口，并將顯微鏡視野聚焦于窗口內(nèi)（圖 3C）；最后，借助 LoE 的面外連續(xù)旋轉(zhuǎn)流調(diào)整操縱窗口內(nèi)卵母細胞的姿態(tài)，對其進行觀察與重新定向（圖 3D）。經(jīng)重新定向的卵母細胞在胞漿內(nèi)精子注射后可繼續(xù)發(fā)育為胚胎（圖 3E）；胚胎發(fā)育過程中，可通過 LoE 持續(xù)觀察其不同時期的狀態(tài)，并借助顯微視覺三維重建技術(shù)評估胚胎發(fā)育質(zhì)量（圖 3F-3G）。上述多步復(fù)雜操作均可通過同一個末端執(zhí)行器完成，體現(xiàn)了其利用 “時空連續(xù)流” 進行復(fù)雜多步驟處理的能力。

圖3. “端到端”輔助生殖體外細胞操縱。

第二，研究人員利用 LoE 開展了秀麗隱桿線蟲（C. elegans）的形態(tài)學(xué)表征研究。末端執(zhí)行器陣列在不同末端單元位置可產(chǎn)生穩(wěn)定一致的時間連續(xù)流，確保了線蟲等大長徑比目標(biāo)的穩(wěn)定旋轉(zhuǎn)與輸送。研究人員還提出了一種線蟲局部共聚焦成像技術(shù)：通過 LoE 調(diào)整線蟲的位置與姿態(tài)，從不同角度對線蟲不同部位進行高精度成像，從而避免層析熒光信息受到不同平面熒光信號疊加的干擾（圖 4）。

圖4. 秀麗隱桿線蟲形態(tài)學(xué)表征。

第三，研究人員證實了 LoE 在液體操作中的優(yōu)勢。與其他開放微流體平臺類似，LoE 可在疏水表面或油相介質(zhì)中實現(xiàn)對水滴的穩(wěn)定捕獲與運輸（圖 5A）。與其他設(shè)備不同的是，LoE 還能在聲流體作用下加速微尺度黏性流體的混合及固體顆粒物的溶解過程，有效解決了低雷諾數(shù)流體高濃度界面難以擴散的問題（圖 5B-5C）。研究人員還設(shè)計了 LoE 促進化學(xué)反應(yīng)的實驗場景，尤其在傳統(tǒng) LoC 芯片難以處理的含沉淀或氣體生成的化學(xué)反應(yīng)中，LoE 展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢（圖 5D）。通過預(yù)編程設(shè)置，LoE 還能模擬微流體的 “序列化處理” 能力，執(zhí)行多步驟復(fù)雜化學(xué)反應(yīng)。

圖5. 液滴操縱和加速化學(xué)傳質(zhì)。

此外，研究人員還驗證了 LoE 在單細胞及多細胞操作中的能力。研究選取生命科學(xué)領(lǐng)域經(jīng)典的 HeLa 細胞系，首先證實了其對單細胞的捕獲、轉(zhuǎn)運、旋轉(zhuǎn)等操縱能力（圖 6A）。此外，LoE 還可作為高通量操縱工具，實現(xiàn) HeLa 細胞的聚集成團（圖 6B），并具備細胞轉(zhuǎn)染及藥物遞送等功能（圖 6C-6D）。

圖6. 單細胞操縱、細胞成團、細胞轉(zhuǎn)染操縱。

總結(jié)：LoE 首次實現(xiàn)了 “開放易操作” 與 “連續(xù)流多步驟處理” 的兼顧 —— 既具備開放式裝置靈活便捷、成本低廉、上手快速的特點，又能像芯片實驗室一樣完成復(fù)雜實驗。該裝置無需專業(yè)操作技能，適用于普通實驗室，有望推動微流控技術(shù)在化學(xué)合成、生物研究、輔助生殖等領(lǐng)域的普及，為相關(guān)科研提供高效實用的工具，助力相關(guān)領(lǐng)域取得研究突破。

https://doi.org/10.1073/pnas.2505479122

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