因芳基硼酸易得、試劑易處理、反應(yīng)條件溫和等優(yōu)勢(shì)，成為藥物工業(yè)中構(gòu)建碳 - 碳鍵的關(guān)鍵方法，但傳統(tǒng)策略多局限于聯(lián)芳基偶聯(lián)（C (sp2)-C (sp2)）?，F(xiàn)有 C (sp2)-C (sp3) Suzuki-Miyaura 反應(yīng)主要依賴鹵代物親電試劑，而脂肪族醇衍生物在藥物和天然產(chǎn)物中廣泛存在，且比鹵代物、胺類等耦合伙伴更易商業(yè)化獲取，但其參與的 過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)（XC）和交叉親電試劑偶聯(lián)（XEC）反應(yīng) 仍未得到充分開發(fā)。

近日，美國(guó)加利福尼亞大學(xué)歐文分校Elizabeth R. Jarvo課題組報(bào)道了一種鎳催化的脂肪族磺酸酯與芳基硼酸的Suzuki-Miyaura 交叉偶聯(lián)反應(yīng)，該反應(yīng)能以良好收率直接制備一系列芳基化產(chǎn)物。作者建立了一鍋法實(shí)驗(yàn)方案，可在單一反應(yīng)容器中實(shí)現(xiàn)醇的芳基化。此外，還開發(fā)了不對(duì)稱反應(yīng)體系，以良好收率和對(duì)映選擇性合成了對(duì)映體富集的 α-芳基及雜芳基戊二酰亞胺?！?/p>

Angew. Chem. Int. Ed.

反應(yīng)條件優(yōu)化

研究以甲磺酸酯（1）為模型底物，系統(tǒng)篩選了催化劑、配體、堿、溶劑、溫度及添加劑等條件。

最終確定最優(yōu)反應(yīng)體系：以 NiBr?(dme) 為預(yù)催化劑、Dtbbpy 為配體，K?PO?為堿，NaI 為鹵化物鹽，t-BuOH 與水為溶劑，在 60℃下反應(yīng) 24 小時(shí)。該條件下，目標(biāo)產(chǎn)物（2）的核磁共振收率達(dá) 89%，分離收率為 92%，副產(chǎn)物碘化物（3）收率僅 7%。

偏差條件驗(yàn)證顯示：更換配體（如 BPhen、4,4'-(MeO)?-bipy）會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)物收率降至 72% 和 51%；替換溶劑為 s-BuOH 時(shí)產(chǎn)物收率低于 2%，使用 t-BuOH 與二氧六環(huán)（1:1）混合溶劑時(shí)收率為 66%；降低反應(yīng)溫度至 40℃或減少 NaI 當(dāng)量（5 equiv），產(chǎn)物收率分別降至 44% 和 49%；省略水、使用烷氧基堿（KOt-Bu）、缺失配體或催化劑時(shí)，反應(yīng)幾乎無法進(jìn)行，僅回收大量起始原料或碘化物（3）。

底物適用范圍

脂肪族甲磺酸酯底物：一級(jí)、二級(jí)脂肪族甲磺酰酯均表現(xiàn)出良好耐受性。環(huán)狀脂肪族底物（含 4-7 元飽和雜環(huán)，如氧雜環(huán)、Boc 保護(hù)氮雜環(huán)等）可高效生成芳基化產(chǎn)物，收率在 53%-76% 之間（如產(chǎn)物 4 收率 61%、產(chǎn)物 10 收率 75%、產(chǎn)物 12 收率 67%）；含給電子基（p-OTBS）或吸電子基（m-CF?）的芳基取代一級(jí)甲磺酸酯，收率分別為 71% 和 81%（產(chǎn)物 13、14）；含吲哚、哌啶、鄰苯二甲酰亞胺等雜環(huán)的一級(jí)底物，以及萜類化合物諾卜醇（nopol）、含烷基氯的 lithocholic acid 衍生物，均能順利反應(yīng)，收率在 53%-74% 之間（產(chǎn)物 15-19）；含苯并二噁茂、吲哚、吡啶等取代基的二級(jí)無環(huán)甲磺酸酯，收率為 64%-74%（產(chǎn)物 20-22）；氘標(biāo)記甲磺酸酯（D-23、D4-24）也能成功偶聯(lián)，收率分別為 56% 和 55%，為藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究提供了工具。

芳基硼酸底物：含給電子基（如 m-SMe、m-OnPr、p-Me）的芳基硼酸與模型底物反應(yīng)，收率在 67%-76% 之間（產(chǎn)物 25-30）；含酯基（產(chǎn)物 31，收率 64%）、酮基（產(chǎn)物 32，收率 63%）的羰基取代芳基硼酸，以及多種雜環(huán)芳基硼酸（如呋喃、噻吩類），收率為 37%-58%（產(chǎn)物 33-37）；吡咯烷基甲磺酸酯與芳基硼酸反應(yīng)時(shí)，給電子基取代芳烴（產(chǎn)物 38、42-44、50）、吸電子基取代芳烴（酰胺、醛基、腈基、氯原子，產(chǎn)物 39-41、49）均能兼容，收率在 43%-83% 之間；部分雜芳基硼酸（如吡啶類）與飽和雜環(huán)甲磺酰酯偶聯(lián)，收率為 40%-75%（產(chǎn)物 45-48、51-52）。

一鍋法醇芳基化策略

為簡(jiǎn)化反應(yīng)流程，研究開發(fā)了 “甲磺酰化 - 交叉偶聯(lián)” 一鍋法方案：以簡(jiǎn)單醇為起始原料，在單一反應(yīng)容器中依次完成甲磺酰化和鎳催化偶聯(lián)。以諾卜醇為模型底物，該方法成功制備芳基化產(chǎn)物（18），收率達(dá) 56%，實(shí)現(xiàn)了從廉價(jià)易得的醇直接高效合成芳基化產(chǎn)物的目標(biāo)。

反應(yīng)機(jī)理研究

通過一系列實(shí)驗(yàn)明確了反應(yīng)路徑。

關(guān)鍵中間體驗(yàn)證：省略 NaI 時(shí)，甲磺酸酯（1）完全回收，無目標(biāo)產(chǎn)物生成；而將碘化物（3）直接置于標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，可獲得 84% 收率的芳基化產(chǎn)物，證明反應(yīng)通過原位生成的烷基碘作為關(guān)鍵中間體進(jìn)行。

立體化學(xué)特征：將對(duì)映體富集的甲磺酸酯（(R)-54，74% ee）置于反應(yīng)體系中，產(chǎn)物為近外消旋混合物，表明反應(yīng)經(jīng)歷立體消除過程，支持烷基自由基中間體的存在。

可能機(jī)理：芳基硼酸與鎳-氧中間體發(fā)生轉(zhuǎn)金屬化生成芳基 Ni (I) 中間體，甲磺酸酯被碘化物取代生成烷基碘，隨后通過鹵素原子轉(zhuǎn)移（XAT）與 Ni (I) 催化劑發(fā)生氧化加成生成烷基自由基，自由基與 Ni (II) 物種重組形成有機(jī)鎳 (III) 中間體，最終經(jīng)還原消除得到目標(biāo)產(chǎn)物，該機(jī)理與鎳催化烷基溴的 Suzuki-Miyaura 偶聯(lián)中常見的 Ni (I)-Ni (III) 循環(huán)一致。

對(duì)映選擇性反應(yīng)開發(fā)

針對(duì)靶向蛋白降解領(lǐng)域關(guān)注的 α-芳基和雜芳基戊二酰亞胺結(jié)構(gòu)，研究通過引入手性配體實(shí)現(xiàn)了對(duì)映選擇性合成。以甲磺酸酯（55）為底物，篩選發(fā)現(xiàn)手性配體 4-HeptyBiOx（L1）可同時(shí)保證高收率和高對(duì)映選擇性，該配體與 Reisman 團(tuán)隊(duì)在 XEC 反應(yīng)中使用的配體一致，暗示兩者具有相似的還原消除步驟。簡(jiǎn)單芳烴、含酯基、氯原子的芳烴以及吡啶雜環(huán)芳基硼酸均能兼容該體系，成功合成一系列對(duì)映體富集產(chǎn)物（如 (-)-10、(-)-50、(+)-47 等），為藥物化學(xué)研究提供了重要的生物活性砌塊。

本文報(bào)道了一種鎳催化的脂肪族磺酸酯與芳基硼酸的 Suzuki-Miyaura 交叉偶聯(lián)反應(yīng)。該反應(yīng)具有廣泛的脂肪族甲磺酸酯和硼酸底物適用范圍，包括雜芳基硼酸。反應(yīng)可通過一鍋法進(jìn)行，實(shí)現(xiàn)醇的直接芳基化。通過手性雙噁唑啉配體實(shí)現(xiàn)了該轉(zhuǎn)化的對(duì)映選擇性，為合成對(duì)映體富集的生物活性砌塊提供了新方法。

參考資料：Nickel-Catalyzed Suzuki-Miyaura Cross-Coupling Reaction ofAliphatic Alcohol Derivatives； Elizabeth R Jarvo, Chloe D. Wong, Lauren C. Bradford, Nadia Hirbawi*；

Angew. Chem. Int. Ed.