網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)自2007年由Andrew L. Hopkins提出以來(lái)，已成為藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的革命性方法，尤其在中醫(yī)藥（TCM）研究中展現(xiàn)出獨(dú)特價(jià)值。傳統(tǒng)“一藥一靶一病”的范式難以解釋TCM“多成分、多靶點(diǎn)、多途徑”的復(fù)雜作用機(jī)制，而網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)通過(guò)整合網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)，能夠系統(tǒng)評(píng)估治療功效并詳細(xì)闡明作用機(jī)制，為TCM現(xiàn)代化研究提供了新范式。例如，Wu等人基于基因組轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)構(gòu)建疾病與治療網(wǎng)絡(luò)，提出網(wǎng)絡(luò)恢復(fù)指數(shù)（NRI）量化多組分藥物療效；Liao等人則通過(guò)NTRA算法整合疾病網(wǎng)絡(luò)拓?fù)渑c轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，揭示了參芪扶正注射液治療心肌缺血再灌注損傷的機(jī)制。這些進(jìn)展得益于人工智能（AI）技術(shù)的突破和高通量組學(xué)技術(shù)的廣泛應(yīng)用，顯著增強(qiáng)了對(duì)TCM復(fù)雜治療機(jī)制的解析能力。

2025年11月，浙江中醫(yī)藥大學(xué)范驍輝團(tuán)隊(duì)在Chinese Journal of Natural Medicines發(fā)表綜述論文Advancing network pharmacology with artificial intelligence: the next paradigm in traditional Chinese medicine。本研究首先概述了中醫(yī)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究的四個(gè)基本步驟：成分鑒定、網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建、網(wǎng)絡(luò)分析以及實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。隨后，詳細(xì)闡述了網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建和分析的核心方法步驟，總結(jié)了構(gòu)建成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)（IN）、疾病/癥狀/證候-蛋白質(zhì)/基因網(wǎng)絡(luò)（DN）以及背景網(wǎng)絡(luò)（BN）的策略，并對(duì)其進(jìn)行了分析。最后，探討了面臨的挑戰(zhàn)和未來(lái)的發(fā)展方向，強(qiáng)調(diào)了在更高分辨率下整合單細(xì)胞和空間組學(xué)數(shù)據(jù)以構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)的重要性，預(yù)計(jì)生物細(xì)胞間通訊（CCC）網(wǎng)絡(luò)特征的進(jìn)一步發(fā)展，以及在中醫(yī)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究中采用先進(jìn)的與語(yǔ)言模型相關(guān)的人工智能方法。

摘要

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在藥物研發(fā)中得到了廣泛應(yīng)用，尤其是在傳統(tǒng)中醫(yī)藥（TCM）研究領(lǐng)域，其特點(diǎn)是“多成分、多靶點(diǎn)、多途徑”。通過(guò)整合網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)，中醫(yī)藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)能夠?qū)χ委熜ЧM(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估，并詳細(xì)闡明作用機(jī)制，為中醫(yī)藥現(xiàn)代化開辟了新的研究范式。機(jī)器學(xué)習(xí)的迅速發(fā)展，尤其是革命性的深度學(xué)習(xí)方法，極大地提升了人工智能（AI）技術(shù)，為推進(jìn)中醫(yī)藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究提供了巨大潛力。本文介紹了中醫(yī)藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法論，包括成分識(shí)別、網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建、網(wǎng)絡(luò)分析和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。此外，還總結(jié)了使用人工智能方法構(gòu)建各種網(wǎng)絡(luò)并分析已構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵策略。最后，它探討了基于細(xì)胞間通訊（CCC）的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建、分析和驗(yàn)證所面臨的挑戰(zhàn)及未來(lái)的發(fā)展方向，為傳統(tǒng)中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)提供了寶貴的見(jiàn)解。

中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究的一般步驟

TCM網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究包含四個(gè)核心步驟：成分鑒定、網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建、網(wǎng)絡(luò)分析和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。成分鑒定是基礎(chǔ)，通過(guò)液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）和DNA條形碼技術(shù)，對(duì)中藥或方劑的化學(xué)成分進(jìn)行定性和定量分析。網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建分為三類：成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)（IN）映射成分與靶蛋白/基因的關(guān)聯(lián)；疾病/癥狀/證候-蛋白/基因網(wǎng)絡(luò)（DN）建立表型與分子機(jī)制的聯(lián)系；背景網(wǎng)絡(luò)（BN）則提供生理狀態(tài)下的分子相互作用基線。網(wǎng)絡(luò)分析通過(guò)距離指標(biāo)和拓?fù)浞治稣螴N、DN和BN，識(shí)別富集通路和關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。最后，實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證通過(guò)臨床前/臨床試驗(yàn)和分子生物學(xué)技術(shù)（如Western blot、RT-qPCR）確認(rèn)療效和機(jī)制。

圖 1. 中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究概述。（A）中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究的一般步驟包括成分鑒定、網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建、網(wǎng)絡(luò)分析以及實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。對(duì)于某一草藥或配方，需要先確定成分，然后構(gòu)建和分析 IN、DN 和 BN。還需要進(jìn)行臨床前、臨床和分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)以進(jìn)一步驗(yàn)證其療效和作用機(jī)制。（B）中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法的核心步驟，即網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建和網(wǎng)絡(luò)分析。網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建包括構(gòu)建 IN、DN 和 BN。療效評(píng)估指的是網(wǎng)絡(luò)恢復(fù)和接近性評(píng)估。作用機(jī)制的闡明則涉及富集與樞紐節(jié)點(diǎn)確定以及核心成分的精煉，分別對(duì)應(yīng)生物學(xué)和化學(xué)方面。

AI方法在網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建中的應(yīng)用

AI技術(shù)顯著優(yōu)化了網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建的效率和精度。在IN構(gòu)建中，成分-靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)（如TCMSP、SymMap）直接提供已知靶點(diǎn)信息；分子對(duì)接與動(dòng)力學(xué)模擬（如AutoDock、KarmaDock）通過(guò)深度學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)成分與靶蛋白的結(jié)合；組學(xué)數(shù)據(jù)比較（如DESeq2、edgeR）分析差異表達(dá)基因/蛋白；知識(shí)學(xué)習(xí)與預(yù)測(cè)（如GraphormerDTI、DTI-LM）利用機(jī)器學(xué)習(xí)從已知數(shù)據(jù)推斷未知相互作用。DN構(gòu)建依賴疾病分子數(shù)據(jù)庫(kù)（如DisGeNET、OMIM）或組學(xué)數(shù)據(jù)差異分析。BN構(gòu)建則結(jié)合PPI/TF-靶基因數(shù)據(jù)庫(kù)（如STRING、KEGG）和組學(xué)數(shù)據(jù)計(jì)算（如WGCNA、ARACNe），并引入單細(xì)胞技術(shù)解析細(xì)胞間通訊（CCC）網(wǎng)絡(luò)，如CellChat和SpaTalk。

圖 2. 構(gòu)建不同類型分子網(wǎng)絡(luò)的示意圖。對(duì)于基于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)（BN）的構(gòu)建，將組學(xué)數(shù)據(jù)通過(guò)采用已有的相關(guān)性分析方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)顯著性測(cè)試，以識(shí)別不同樣本間具有高度相關(guān)性的基因?qū)??；谒玫南嚓P(guān)矩陣，通過(guò)連接顯著相關(guān)的節(jié)點(diǎn)生成基因共表達(dá)或基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，同時(shí)可以排除孤立的節(jié)點(diǎn)以提高網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)健性。對(duì)于基于動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)（DN）和交互網(wǎng)絡(luò)（IN）的構(gòu)建，對(duì)正常、患病和治療條件下的組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，并使用統(tǒng)計(jì)模型來(lái)確定差異表達(dá)基因（DEGs）或差異表達(dá)蛋白（DEPs）的 P 值閾值。當(dāng)結(jié)合倍數(shù)變化標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，經(jīng)過(guò)篩選的 DEGs/DEPs 被指定為條件相關(guān)節(jié)點(diǎn)，并隨后用于構(gòu)建相應(yīng)的網(wǎng)絡(luò)。

AI方法在網(wǎng)絡(luò)分析中的應(yīng)用

網(wǎng)絡(luò)分析的核心目標(biāo)是評(píng)估療效和闡明機(jī)制。網(wǎng)絡(luò)恢復(fù)評(píng)估（如NRI）通過(guò)量化疾病網(wǎng)絡(luò)向正常狀態(tài)的恢復(fù)程度判斷療效；富集與核心節(jié)點(diǎn)分析（如Metascape、GSEA）結(jié)合拓?fù)錂?quán)重識(shí)別關(guān)鍵通路和靶點(diǎn)；核心成分優(yōu)化（如CIPHER算法）整合網(wǎng)絡(luò)中心性與成分濃度，篩選活性成分；網(wǎng)絡(luò)接近度評(píng)估（如Barabási團(tuán)隊(duì)方法）通過(guò)計(jì)算IN與DN在BN中的距離預(yù)測(cè)療效。這些方法不僅揭示了TCM的多靶點(diǎn)協(xié)同機(jī)制，還為成分優(yōu)化和臨床定位提供了依據(jù)。

挑戰(zhàn)和未來(lái)方向

盡管AI推動(dòng)了TCM網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的進(jìn)步，仍面臨諸多挑戰(zhàn)。成分鑒定需結(jié)合AI與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，提升自動(dòng)化水平；網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建需開發(fā)更精準(zhǔn)的細(xì)胞類型特異性模型，并優(yōu)化代謝物和細(xì)胞外囊泡介導(dǎo)的CCC推斷；網(wǎng)絡(luò)分析需整合多組學(xué)數(shù)據(jù)，識(shí)別關(guān)鍵CCC靶點(diǎn)；實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證需突破多組織器官類器官系統(tǒng)，模擬TCM“臟腑表現(xiàn)”。未來(lái)應(yīng)發(fā)展TCM特異性AI方法，結(jié)合單細(xì)胞/空間組學(xué)技術(shù)，并遵循FAIR數(shù)據(jù)原則。例如，LLM可優(yōu)化成分注釋，而類器官技術(shù)可驗(yàn)證CCC機(jī)制。最終，AI與實(shí)驗(yàn)技術(shù)的融合將推動(dòng)TCM從經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)型，為現(xiàn)代系統(tǒng)生物學(xué)與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)搭建橋梁。

圖 3. 面臨的挑戰(zhàn)與未來(lái)方向。在成分識(shí)別方面，采用諸如大型語(yǔ)言模型（LLMs）等人工智能方法有望大幅提升成分智能標(biāo)注和識(shí)別的效率與準(zhǔn)確性。在網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方面，除了 LRI 介導(dǎo)的 CCC 推斷外，基于代謝物和 EV 的 CCC 推斷的基于人工智能的方法迫在眉睫。在網(wǎng)絡(luò)分析方面，關(guān)鍵挑戰(zhàn)在于準(zhǔn)確識(shí)別關(guān)鍵的 CCC 網(wǎng)絡(luò)目標(biāo)，包括關(guān)鍵的 CCC 子網(wǎng)絡(luò)、細(xì)胞類型以及諸如分泌配體、代謝物和來(lái)自發(fā)送細(xì)胞的 EV 等信號(hào)分子及其在接收細(xì)胞中的對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)。在實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證方面，未來(lái)方向在于突破模擬全身“內(nèi)臟表現(xiàn)”的綜合多組織類器官系統(tǒng)以及用于中醫(yī)證候的可測(cè)量生物標(biāo)志物。

結(jié)論

總之，將人工智能驅(qū)動(dòng)的計(jì)算方法與高分辨率和高通量的單細(xì)胞或空間組學(xué)技術(shù)相結(jié)合，為中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)中成分識(shí)別、網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建和網(wǎng)絡(luò)分析的推進(jìn)建立了變革性的研究范式。該領(lǐng)域需要開發(fā)具有中藥特性的人工智能方法和驗(yàn)證方法，這些方法應(yīng)融合傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)知識(shí)和理論框架。這些專門的方法將增強(qiáng)對(duì)治療效果的系統(tǒng)評(píng)估，并闡明作用機(jī)制和活性成分，即中藥的功能成分。將先進(jìn)的計(jì)算和實(shí)驗(yàn)技術(shù)與中藥原則相結(jié)合，為現(xiàn)代系統(tǒng)生物學(xué)和傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)之間搭建了橋梁，為推進(jìn)中醫(yī)藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究和現(xiàn)代化提供了重大機(jī)遇。

https://www.cjnmcpu.com/article/doi/10.1016/S1875-5364(25)60941-1?sessionid=

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