膿毒癥誘發(fā)的心肌病（SICM）是重癥監(jiān)護室患者死亡的主要原因之一，高達60%的膿毒癥患者會出現(xiàn)心臟功能障礙，死亡率較無心臟損傷患者高出三倍。盡管規(guī)律運動被證實對心血管健康有益，但其中的免疫代謝調(diào)控機制一直未被完全闡明。

2025年12月15日，浙江大學醫(yī)學院尚敏、傅國勝、錢俊斌、馬博軒團隊在Nature Communications在線發(fā)表題為

Exercise-induced histone

lactylation

in monocyte-derived macrophages restores cardiac immune homeostasis and function in sepsis-induced cardiomyopathy

研究團隊通過小鼠自發(fā)跑步訓練模型結(jié)合LPS誘導膿毒癥心肌損傷實驗發(fā)現(xiàn)，規(guī)律運動可使膿毒癥小鼠的左心室射血分數(shù)（EF）提升 21%，短軸縮短率（FS）提升 34%，顯著減輕心肌細胞凋亡和氧化損傷。通過結(jié)合單細胞測序技術(shù)，發(fā)現(xiàn)運動誘導產(chǎn)生一種獨特的 iNOS+Arg1+單核細胞衍生巨噬細胞亞群，該亞群同時表達促炎和促修復(fù)的基因，在感染早期發(fā)揮防御作用，后期則加速向修復(fù)型巨噬細胞轉(zhuǎn)換。進一步研究證實，單核細胞和巨噬細胞是運動發(fā)揮心臟保護作用的核心，通過氯膦酸脂質(zhì)體耗竭這些細胞后，運動的保護效應(yīng)完全消失，充分說明其在運動介導的心臟保護中不可或缺的地位。

深入解析運動保護效應(yīng)的分子機制后發(fā)現(xiàn)，運動能夠顯著增強單核細胞糖酵解水平，使乳酸產(chǎn)量提升約50%，進而誘導組蛋白賴氨酸乳酸化（Kla）這一關(guān)鍵表觀遺傳修飾。更為重要的是，運動并非泛化激活乳酸化修飾，而是特異性激活單核細胞中H3K18位點的乳酸化（H3K18la），該修飾由p300作為乳酸轉(zhuǎn)移酶、HDAC2作為去乳酸化酶共同調(diào)控，形成精準的調(diào)控環(huán)路。H3K18la通過富集在修復(fù)基因Arg1的啟動子區(qū)域，直接促進巨噬細胞從促炎表型向修復(fù)表型轉(zhuǎn)換，從而有效恢復(fù)心臟免疫穩(wěn)態(tài)。人體實驗進一步驗證了這一機制的臨床相關(guān)性，規(guī)律運動人群的單核細胞中Pan Kla和H3K18la水平顯著高于久坐人群，且膿毒癥患者單核細胞的糖酵解和乳酸脫氫酶（LDHA）表達異常升高，與動物實驗結(jié)論高度一致。

基于上述機制發(fā)現(xiàn)，研究團隊成功開發(fā)出兩種具有重要臨床轉(zhuǎn)化價值的策略。一方面，通過體外乳酸預(yù)處理單核細胞，可模擬運動誘導的組蛋白乳酸化效應(yīng)，將這些 “乳酸馴化” 后的單核細胞回輸?shù)侥摱景Y小鼠體內(nèi)，能夠顯著改善心臟功能、減少心肌損傷，其保護效果與規(guī)律運動不相上下。另一方面，靶向調(diào)控組蛋白乳酸化相關(guān)分子為藥物研發(fā)提供了新靶點，通過激活p300或抑制HDAC2，可人為增強單核細胞H3K18la水平，為無法堅持規(guī)律運動的患者提供替代治療方案。本文結(jié)合單細胞轉(zhuǎn)錄組測序、CUT&TAG等多組學技術(shù)解析了運動習慣通過重編程單核巨噬細胞代謝方式，提高糖酵解水平、促進H3K18位點組蛋白乳?；?，重構(gòu)心臟免疫穩(wěn)態(tài)、進而保護心臟功能的作用、分子機制及臨床應(yīng)用前景。

濟寧醫(yī)學院校聘副教授孫碩博士（實驗室出站博后）、課題組畢業(yè)博士生浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院來超杰醫(yī)師為該研究的共同第一作者，浙江大學尚敏研究員、傅國勝教授、錢俊斌研究員與馬博軒研究員為共同通訊作者。

主要通訊作者尚敏為浙江大學“百人計劃”研究員、博士生導師，國家級青年高層次人才項目、浙江省杰出青年?，F(xiàn)任浙江省全省心血管介入與精準診治重點實驗室副主任、中國脂質(zhì)與脂蛋白專業(yè)委員會青年常務(wù)委員、中國生物醫(yī)學工程學會心律分會基礎(chǔ)研究學組副組長。尚敏研究員專注于巨噬細胞代謝及細胞間代謝通訊的研究十余年，積累了豐富的研究經(jīng)驗。近五年內(nèi)，申請人共發(fā)表SCI論文18篇，其中包括第一作者或通訊作者發(fā)表Nature、Science Advances、Nature Communications等14篇。課題組正積極招納博士后、博士研究生、直博生、碩士研究生及本科實習生，浙江大學“求是博士后”優(yōu)秀者年薪可超50萬，歡迎加入！

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-67443-8

制版人： 十一

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