題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

癡呆癥，是一種慢性、進(jìn)行性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是導(dǎo)致全球死亡的第七大原因。世衛(wèi)組織數(shù)據(jù)顯示，全球約有5500萬癡呆癥病例，每年新增約有1000萬例。

近百年以來，阿爾茨海默病（AD）被視為一種不可逆的神經(jīng)退行性疾病，這種觀念源于其復(fù)雜的病理積累和逐漸的神經(jīng)元死亡。

2025年12月22日，美國(guó)凱斯西儲(chǔ)大學(xué)在"Cell Reports Medicine"期刊上發(fā)表了一篇題為" Pharmacologic reversal of advanced Alzheimer’s disease in mice and identification of potential therapeutic nodes in human brain "的研究論文。

研究顯示，一種名為P7C3-A20的神經(jīng)保護(hù)化合物，通過恢復(fù)大腦NAD+穩(wěn)態(tài)，首次全面逆轉(zhuǎn)了兩種晚期AD小鼠模型的認(rèn)知障礙和病理變化，證實(shí)了AD可被藥物逆轉(zhuǎn)，為人類治療帶來全新策略。

圖：論文截圖

在這項(xiàng)研究中，研究人員在兩種不同AD小鼠模型中，淀粉樣蛋白驅(qū)動(dòng)的5xFAD模型和tau蛋白驅(qū)動(dòng)的PS19模型，分析了神經(jīng)保護(hù)化合物P7C3-A20對(duì)認(rèn)知、病理的影響。

P7C3-A20，是一種正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，并不是NAD+前體，其核心靶點(diǎn)是煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶（NAMPT），通過變構(gòu)結(jié)合NAMPT，改變其空間構(gòu)象，從而激活并增強(qiáng)NAMPT活性，P7C3-A20可將NAD+水平恢復(fù)至正常的生理范圍，而不超量。

在晚期5xFAD模型中（12月齡），小鼠在6個(gè)月已出現(xiàn)認(rèn)知障礙、病理變化，12個(gè)月進(jìn)入晚期，通過連續(xù)6個(gè)月的P7C3-A20治療，認(rèn)知功能全面恢復(fù)至野生型水平，包括認(rèn)知、記憶、運(yùn)動(dòng)等功能全面恢復(fù)，以及磷酸化tau蛋白水平降低、血腦屏障結(jié)構(gòu)修復(fù)、神經(jīng)炎癥減輕等病理逆轉(zhuǎn)。

值得注意的是，P7C3-A20并未減少淀粉樣斑塊（Aβ）的數(shù)量或改變其生成，這表明其作用機(jī)制并非直接靶向Aβ，而是通過恢復(fù)NAD+穩(wěn)態(tài)，增強(qiáng)了大腦的自我修復(fù)能力。

同樣，在晚期PS19模型中，僅30天的P7C3-A20治療，就顯著改善了認(rèn)知功能，并逆轉(zhuǎn)了病理特征。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，在人類AD患者和AD模型小鼠的大腦中，NAD+/NADH比率顯著下降，且其失調(diào)程度與tau病理、氧化損傷、神經(jīng)炎癥、血腦屏障破壞等病理特征呈正相關(guān)。P7C3-A20通過激活NAMPT，將NAD+水平恢復(fù)至正常的生理水平，而不會(huì)導(dǎo)致NAD+水平異常升高，有效恢復(fù)NAD+穩(wěn)態(tài)。

圖：論文截圖

對(duì)人類AD大腦蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示，46個(gè)蛋白質(zhì)在人類AD和小鼠AD模型中呈現(xiàn)相同的異常表達(dá)趨勢(shì)，并在P7C3-A20治療后表達(dá)恢復(fù)正常，這項(xiàng)蛋白涵蓋蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)、RNA代謝、線粒體功能等關(guān)鍵通路，其中17個(gè)蛋白在人類AD大腦中的轉(zhuǎn)錄水平和蛋白水平呈現(xiàn)一致的變化，這凸顯了它們作為治療靶點(diǎn)的潛力。

研究指出，這項(xiàng)研究挑戰(zhàn)了AD不可逆轉(zhuǎn)的傳統(tǒng)觀念，首次證明了晚期AD可被藥物逆轉(zhuǎn)，提出了「恢復(fù)大腦功能」作為AD治療的新范式，而非僅僅針對(duì)單一的病理蛋白。

研究人員表示，恢復(fù)大腦的修復(fù)能力比單純清除病理蛋白更重要，這項(xiàng)研究是神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域的一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)，表示即使在疾病晚期，通過恢復(fù)大腦的功能，仍有可能逆轉(zhuǎn)癡呆。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102535

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