在生物醫(yī)藥創(chuàng)新領(lǐng)域，Prix Galien蓋倫獎(jiǎng)被譽(yù)為"醫(yī)藥界的諾貝爾獎(jiǎng)"，代表著全球制藥科學(xué)的至高榮譽(yù)。2025年，度普利尤單抗（Dupilumab）榮獲美國(guó)蓋倫獎(jiǎng)"最佳生物技術(shù)產(chǎn)品獎(jiǎng)"。這不僅是對(duì)其臨床價(jià)值的高度肯定，更是對(duì)其科學(xué)創(chuàng)新性的權(quán)威認(rèn)證。

度普利尤單抗是賽諾菲（Sanofi）與再生元（Regeneron）在全球合作協(xié)議框架下共同開發(fā)的產(chǎn)品。

本文將從科學(xué)維度，系統(tǒng)剖析度普利尤單抗如何通過(guò)靶點(diǎn)選擇、生物技術(shù)平臺(tái)突破、抗體結(jié)構(gòu)優(yōu)化、臨床前證據(jù)鏈構(gòu)建、臨床研究及真實(shí)世界證據(jù)積累，證明其有效性、安全性，并確立其在2型炎癥治療領(lǐng)域難以被超越的科學(xué)領(lǐng)導(dǎo)力。

/ 01 /起源：一個(gè)重要的科學(xué)假設(shè)

在上世紀(jì)末本世紀(jì)初，自免疾病的主流靶點(diǎn)是TNF-，而度普利尤單抗的研發(fā)團(tuán)隊(duì)卻將目光投向了在當(dāng)時(shí)尚屬前沿的IL-4/IL-13通路。

這一看似"大膽"的決策實(shí)則是源于科研人員經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年的免疫學(xué)基礎(chǔ)研究提出的一個(gè)統(tǒng)一科學(xué)假設(shè)：許多過(guò)敏性和特應(yīng)性疾病是由過(guò)量的白細(xì)胞介素-4(IL-4)和白細(xì)胞介素-13(IL-13)驅(qū)動(dòng)的，這兩種細(xì)胞因子在2型炎癥反應(yīng)中扮演著核心角色——意味著，找到抑制2型炎癥的"關(guān)鍵鑰匙"或許就能破解一類與之相關(guān)的疾病。（這一假設(shè)在后來(lái)的臨床研究中被反復(fù)驗(yàn)證）

圖：近40年研究不斷驗(yàn)證2型炎癥在過(guò)敏性疾病中的機(jī)制

/ 02 /"超級(jí)小鼠"：造出100%全人源抗體

首先，需要造出"免疫鑰匙"。

盡管嵌合抗體和人源化抗體的開發(fā)更為經(jīng)濟(jì)快捷，但度普利尤單抗卻采用了成本更高的全人源技術(shù)平臺(tái)，目的是為了最大程度地降低免疫原性風(fēng)險(xiǎn)，提高安全性。

圖：?jiǎn)慰寺】贵w從鼠源到全人源的演進(jìn)

度普利尤單抗的開發(fā)核心依托于再生元專利的VelocImmune技術(shù)平臺(tái)。該技術(shù)利用一種專用的小鼠平臺(tái)，經(jīng)過(guò)基因工程改造，產(chǎn)生全人源的免疫系統(tǒng)。

VelocImmune能夠直接從免疫小鼠中高效創(chuàng)建大量抗體藥物候選物，克服了傳統(tǒng)平臺(tái)的局限性，能夠快速創(chuàng)建與治療靶點(diǎn)緊密結(jié)合的100%全人源抗體，避免了患者在接受含有非人源（通常是鼠源）成分的抗體時(shí)可能出現(xiàn)的潛在負(fù)面免疫反應(yīng)。

通俗來(lái)講，這項(xiàng)技術(shù)平臺(tái)相當(dāng)于借小鼠身體造"免疫鑰匙"，把最關(guān)鍵的"鑰匙齒"部分，即600萬(wàn)個(gè)密碼（DNA堿基對(duì)）換成人類的密碼。如此一來(lái)，小鼠成了“超級(jí)小鼠”，它造出的鑰匙（抗體）人體能完全適配。這把鑰匙既耐用（半衰期長(zhǎng)）又不引發(fā)警報(bào)（免疫原性極低），兼顧了有效性和安全性。

VelocImmune小鼠是有史以來(lái)在哺乳動(dòng)物中開展的規(guī)模最大的基因工程項(xiàng)目之一，已被用于創(chuàng)造多種 FDA 批準(zhǔn)的新型治療藥物，為度普利尤單抗的開發(fā)提供了穩(wěn)定支持。

/ 03 /抗體結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)：精準(zhǔn)靶向且親和力良好

作為一種全人源單克隆免疫球蛋白G4 抗體（IgG4），度普利尤單抗具有高度特異性（專一識(shí)別IL-4R受體亞基，不與其他細(xì)胞因子受體交叉反應(yīng)）和精準(zhǔn)靶向性（通過(guò)結(jié)合IL-4R 鏈，實(shí)現(xiàn)對(duì)IL-4和IL-13雙通路的高效阻斷），因而不引起廣泛的免疫抑制，不會(huì)過(guò)度激活免疫系統(tǒng)。

圖：度普利尤單抗精準(zhǔn)阻斷IL-4和IL-13信號(hào)傳導(dǎo)

度普利尤單抗與IL-4R受體同一蛋白結(jié)構(gòu)域的5個(gè)連續(xù)的氨基酸線性表位*結(jié)合，結(jié)合能力不受受體三維空間變化影響，親和力良好，即抗體與受體靶點(diǎn)更容易結(jié)合。

* 線性表位與構(gòu)象表位的比較：

圖：度普利尤單抗結(jié)合位點(diǎn)示意

數(shù)據(jù)顯示，度普利尤單抗與人單體IL-4R結(jié)合的KD值為30pM（1 pM 相當(dāng)于在一萬(wàn)億升溶液中溶解 1 摩爾的物質(zhì)，是一個(gè)極其微小的濃度；意味著只需要極少量度普利尤單抗就能與受體緊密結(jié)合）。

這些分子層面的創(chuàng)新為度普利尤單抗奠定了堅(jiān)實(shí)的科學(xué)基礎(chǔ)，使其從設(shè)計(jì)之初就具備了潛在的廣譜適用性和良好的安全性預(yù)期。

/ 04 /"沖出死亡谷"：進(jìn)入人體試驗(yàn)前層層把關(guān)

臨床前試驗(yàn)（pre-clinical）階段被稱為新藥研發(fā)的"死亡之谷"，許多在實(shí)驗(yàn)室階段被寄予厚望的分子候選物在這里"永遠(yuǎn)地倒下"。只有經(jīng)得起安全性考驗(yàn)的創(chuàng)新，才能應(yīng)用到人體進(jìn)一步驗(yàn)證療效。

由于度普利尤單抗這把"鑰匙"只能打開人類IL-4R這把"鎖"，開發(fā)者設(shè)計(jì)了一種特異性針對(duì)食蟹猴IL-4R受體拮抗劑的同源抗體（REGN646）和針對(duì)小鼠IL-4R受體拮抗劑的同源抗體（REGN1103）。

通過(guò)這一系列藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)研究的驗(yàn)證，度普利尤單抗完成動(dòng)物安全性測(cè)試"沖出死亡谷"，進(jìn)入了人體臨床試驗(yàn)階段。

/ 05 /從實(shí)驗(yàn)室走向臨床：創(chuàng)新惠及百萬(wàn)患者

當(dāng)度普利尤單抗的作用機(jī)制（抑制IL-4和IL-13這兩個(gè)2型炎癥核心驅(qū)動(dòng)因子）在早期臨床試驗(yàn)中被充分理解，其臨床研發(fā)前景也變得愈發(fā)清晰。

圖：度普利尤單抗累計(jì)臨床試驗(yàn)數(shù)量 來(lái)源：Evaluate, 2025年6月26日

截至2024年，度普利尤單抗累計(jì)臨床試驗(yàn)數(shù)量已超120項(xiàng)，持續(xù)累積的臨床數(shù)據(jù)反復(fù)驗(yàn)證了最初的科學(xué)假設(shè)，并證明度普利尤單抗通過(guò)阻斷IL-4和IL-13信號(hào)通路，抑制這兩個(gè)2型炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞因子，從而影響特定過(guò)敏性疾病和特應(yīng)性疾病的病理生理進(jìn)程。

2017年，度普利尤單抗獲FDA批準(zhǔn)其全球首個(gè)適應(yīng)癥，用于治療外用藥控制不佳或不建議使用外用藥的中度至重度特應(yīng)性皮炎（AD）成人患者，成為該領(lǐng)域全球首個(gè)獲批的生物制劑。

此后，度普利尤單抗憑借其在多項(xiàng)III期試驗(yàn)中所表現(xiàn)出顯著臨床獲益，接連獲批跨越皮膚、呼吸、消化道等不同系統(tǒng)的多種疾病，顛覆了2型炎癥性疾病的治療范式。

截至目前，度普利尤單抗已在全球60多個(gè)國(guó)家獲得一個(gè)或多個(gè)適應(yīng)癥的監(jiān)管批準(zhǔn)，惠及超100萬(wàn)名患者，人群涵蓋全年齡段（從6個(gè)月嬰兒到老年人），在8個(gè)不同適應(yīng)癥領(lǐng)域積累了長(zhǎng)達(dá)8年的真實(shí)世界數(shù)據(jù)。

這些真實(shí)世界數(shù)據(jù)不僅驗(yàn)證了臨床試驗(yàn)結(jié)果的可靠性，還進(jìn)一步提供了長(zhǎng)期安全性和有效性證據(jù)，上市至今未被任何監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求添加安全黑框警告。

/ 06 /總結(jié)

度普利尤單抗"教科書式"地演繹了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)探索和藥物開發(fā)的完整鏈條：

從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用，度普利尤單抗成長(zhǎng)的每一步都以嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)方法為指導(dǎo)，最終實(shí)現(xiàn)了科學(xué)假設(shè)到臨床實(shí)踐的完美轉(zhuǎn)化。

度普利尤單抗的成功不僅帶來(lái)了新的治療選擇，更重要的是，引發(fā)了醫(yī)學(xué)界對(duì)2型炎癥性疾病理解的范式轉(zhuǎn)變。這種影響遠(yuǎn)超過(guò)單一藥物的成功，而是為整個(gè)免疫疾病領(lǐng)域提供了全新的研究方向和治療思路，具有劃時(shí)代的科學(xué)意義。

參考文章：

[1]https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/dupixentr-dupilumab-wins-prestigious-2025-prix-galien-usa-best/.

[2]https://insights.citeline.com/scrip/business/pipeline-in-a-product-a-retrospective-on-the-development-of-dupixent-25CRQLKVRVGUFFWZUEFDQNXXLQ/

[3]https://www.regeneron.com/science/technology

聲明：

本文提到的度普利尤單抗用于治療慢性自發(fā)性蕁麻疹、大皰性類天皰瘡、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、嗜酸性食管炎等適應(yīng)癥尚未在中國(guó)獲批。

本文旨在傳遞前沿資訊，文中所包含的信息不能替代醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士所提供的專業(yè)醫(yī)學(xué)意見，亦不得被視作任何醫(yī)學(xué)診斷或治療建議。如有任何問(wèn)題，請(qǐng)及時(shí)咨詢醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士。