原發(fā)性膽汁性膽管炎（Primary Biliary Cholangitis，PBC）是一種慢性自身免疫性肝臟疾病，其特征為進(jìn)行性肝內(nèi)小膽管破壞，引發(fā)膽汁淤積及肝臟進(jìn)一步損傷。熊去氧膽酸（UDCA）是PBC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，但高達(dá)1/3的患者應(yīng)答欠佳。免疫失衡是PBC發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，包括自身反應(yīng)性T細(xì)胞引發(fā)的反復(fù)組織炎癥和損傷，但如何鑒定致病性T細(xì)胞以及這些細(xì)胞如何逃脫肝臟免疫耐受的監(jiān)視是PBC懸而未決的問題。廣東省人民醫(yī)院廉哲雄教授團隊長期關(guān)注于PBC免疫學(xué)發(fā)病機制研究，提出PD-1+CD8+T細(xì)胞是PBC的關(guān)鍵致病細(xì)胞并提供了干預(yù)策略（）。然而，肝臟天然免疫耐受的打破引起的免疫失衡是自身免疫性肝病發(fā)生及進(jìn)展的重要因素。肝臟擁有大量以Kupffer細(xì)胞為代表的天然免疫細(xì)胞，他們在維持肝臟免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，致病性T細(xì)胞與肝臟巨噬細(xì)胞亞群互作如何參與PBC進(jìn)展有待闡明。

近日，廣東省人民醫(yī)院李亮博士/廉哲雄教授團隊及空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院韓英教授團隊在Gut雜志發(fā)表了題為Autophagy of Kupffer Cells Modulates CD8+T Cell Activation in Primary Biliary Cholangitis的研究論文，闡述了PBC疾病中肝臟巨噬細(xì)胞的亞群異質(zhì)性及Kupffer細(xì)胞自噬引發(fā)的穩(wěn)態(tài)失調(diào)在致病性CD8+T細(xì)胞活化和PBC疾病進(jìn)展中的作用機制，并提出了針對性的新型治療策略。

研究首先利用了PBC患者及模型鼠的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序、組化、流式檢測數(shù)據(jù)，深入闡述了肝臟中Kupffer細(xì)胞及MoM細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄水平、蛋白水平、空間定位的變化。利用巨噬細(xì)胞清除結(jié)合CCR2缺陷小鼠，發(fā)現(xiàn)Kupffer細(xì)胞可能在調(diào)控致病性CD8+T細(xì)胞活化中發(fā)揮關(guān)鍵作用。進(jìn)一步結(jié)合scRNA-seq及bulk RNA-seq，發(fā)現(xiàn)自噬相關(guān)通路在Kupffer細(xì)胞上調(diào)，并利用PBC小鼠模型和患者肝臟穿刺標(biāo)本驗證了這一發(fā)現(xiàn)。在PBC模型鼠背景下，利用巨噬細(xì)胞特異性Atg5基因敲除發(fā)現(xiàn)，小鼠膽管炎顯著減輕，伴隨著CD8+T細(xì)胞浸潤和活化水平的顯著降低。機制研究發(fā)現(xiàn)，自噬可以降解Kupffer細(xì)胞中iNOS蛋白，而Kupffer細(xì)胞通過表達(dá)iNOS產(chǎn)生NO來抑制CD8+T細(xì)胞的增殖，維持肝臟的免疫穩(wěn)態(tài)。最后，研究采用了具有優(yōu)異核酸遞送功能的陽離子脂質(zhì)輔助納米材料平臺（CLAN），利用Kupffer細(xì)胞具有強吞噬功能的特點，將靶向Atg5的siRNA遞送至小鼠肝臟Kupffer細(xì)胞，顯著減輕了模型鼠膽管炎癥狀，證明了靶向Kupffer細(xì)胞自噬可能是PBC的新型治療策略。

該研究提出LPS等因素導(dǎo)致的Kupffer自噬水平升高可能是引發(fā)其免疫穩(wěn)態(tài)維持功能降低的重要因素，進(jìn)而為活化的自身反應(yīng)性CD8+T細(xì)胞在肝臟的聚集和擴增創(chuàng)造了條件。這一發(fā)現(xiàn)不僅為缺乏特效療法的PBC疾病提供了精準(zhǔn)治療新思路，也為理解自身免疫性肝病的發(fā)病機制提供了重要線索。

廣東省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究部李亮博士、廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院廉哲雄教授和空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院韓英教授為共同通訊作者。廣東省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科羅攀月博士、已畢業(yè)華南理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生馬敏、廣東省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科劉夢楚博士為論文共同第一作者。研究還得到了美國加州大學(xué)戴維斯分校M. Eric Gershwin教授、上海交通大學(xué)仁濟醫(yī)院馬雄教授、華南理工大學(xué)生物醫(yī)學(xué)科學(xué)與工程學(xué)院王均教授、廣東省人民醫(yī)院溫龍平教授、廣東省人民醫(yī)院肝膽外科金浩生主任、中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝移植科郭志勇主任等的大力支持。

原文鏈接：https://gut.bmj.com/content/early/2025/12/10/gutjnl-2025-335611.

制版人：十一

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