慢性腎病合并2型糖尿病的患者是腎衰竭和心血管疾病的高危人群，目前的主要治療藥物包括RAS阻斷劑（普利/沙坦）、SGLT2抑制劑（格列凈）、非奈利酮等。

但藥物聯(lián)合治療的效果和副作用到底如何，目前還尚不明確。

近期NEJM發(fā)表了一篇恩格列凈聯(lián)合非奈利酮降低尿蛋白的研究，讓我們一起來(lái)看看！

聯(lián)合用藥降尿蛋白效果更好

恩格列凈是SGLT2抑制劑的一種，可以抑制近端腎小管對(duì)鈉和葡萄糖的重吸收，不僅可以降低血糖，還能夠降低腎小球高內(nèi)壓，降低尿蛋白，延緩腎功能下降。

非奈利酮是鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，可以通過(guò)阻斷鹽皮質(zhì)激素受體過(guò)度激活，抑制炎癥和纖維化等機(jī)制來(lái)降低腎小球高壓和高濾過(guò)，降低尿蛋白，延緩腎病進(jìn)展。

大部分尿蛋白降低發(fā)生在治療開始后4周內(nèi)，第180天時(shí)，恩格列凈+非奈利酮聯(lián)合治療組的尿白蛋白降幅更大，可將蛋白尿降低52%，而單用非奈利酮平均尿蛋白降低32%；單用恩格列凈平均尿蛋白降低29%。

聯(lián)合治療起效迅速，治療14天時(shí)尿白蛋白肌酐比較基線降幅即可超過(guò)30%，90天時(shí)降幅超過(guò)40%，且該降低趨勢(shì)持續(xù)至180天。相比之下，單藥治療的起效速度明顯更慢、尿白蛋白降幅更小。

并且不同亞組的療效具有很好的一致性，無(wú)論eGFR（＜60或≥60 mL/min/1.73㎡）、尿白蛋白肌酐比（≤850或＞850 mg/g），聯(lián)合治療的降尿蛋白效果都是更好的。

停藥后，尿白蛋白肌酐比升高，但聯(lián)合治療組的尿白蛋白仍然低于基線水平。

聯(lián)合治療組的降低幅度接近兩個(gè)單藥治療組之和，提示這兩種藥物聯(lián)合治療具有相加作用。

聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)

既往研究顯示，恩格列凈主要不良反應(yīng)包括脫水、低血壓、泌尿系感染等，而非奈利酮的主要副作用是高鉀血癥。

聯(lián)合治療組起始治療30天時(shí)eGFR下降＞30%的發(fā)生率雖然高于兩個(gè)單藥治療組，但此后的eGFR維持平穩(wěn)。

此外，聯(lián)合治療組導(dǎo)致停藥的癥狀性低血壓、急性腎損傷、高鉀血癥等不良事件罕見。

聯(lián)合治療組14天后血鉀水平較基線平均升高0.27 mmol /L，與單獨(dú)使用非奈利酮的增幅類似，停止治療后30天（第210天）水平下降至接近基線水平。

但根據(jù)評(píng)估的高鉀血癥頻率來(lái)看，聯(lián)合治療組高鉀血癥（即血鉀＞5.5 mmol /L）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)更低，約減少15%至20%。

這和既往的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析一致，該薈萃分析顯示SGLT2抑制劑可降低嚴(yán)重高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)，包括在基線時(shí)接受鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的患者。

聯(lián)合治療的降壓效果比單獨(dú)治療的降壓效果更好，停藥后血壓會(huì)恢復(fù)。聯(lián)合治療組30天內(nèi)收縮壓較基線降低7.4mmHg，停藥后30天隨訪期間（從180天到210天）收縮壓升高7.5mmHg。

三組整體嚴(yán)重不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)類似，聯(lián)合治療組268名參與者中有19名（7.1%）發(fā)生嚴(yán)重不良事件，非奈利酮組264名參與者中有16名（6.1%）發(fā)生嚴(yán)重不良事件，恩格列凈組266名參與者中有17名（6.4%）發(fā)生嚴(yán)重不良事件。

整體來(lái)看，恩格列凈+非奈利酮的聯(lián)合用藥，降尿蛋白效果更好，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也和單獨(dú)使用兩種藥物類似，可能成為改善腎病患者長(zhǎng)期預(yù)后的更好方案。

參考文獻(xiàn)：

Finerenone with Empagliflozin in Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes.

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