解碼重度哮喘三大疾病軌跡，重塑精準(zhǔn)治療邏輯。

在重度哮喘治療邁入生物制劑時代的背景下，疾病的異質(zhì)性仍是制約治療應(yīng)答與預(yù)后的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。近期，一項基于丹麥全國真實(shí)世界數(shù)據(jù)的研究，通過長達(dá)26年的回顧性隨訪與軌跡聚類分析，首次系統(tǒng)識別出重度哮喘患者在接受生物制劑治療前存在的三種典型疾病演進(jìn)軌跡[1]。本文特對此研究進(jìn)行解讀，以期為重度哮喘個體化、精準(zhǔn)化的干預(yù)策略提供新視角與實(shí)踐路徑。

軌跡分野：三類演進(jìn)路徑定義異質(zhì)性病程

該研究納入丹麥重度哮喘登記系統(tǒng)中755例接受生物制劑治療的患者，結(jié)合1995年至2022年的處方數(shù)據(jù)庫與臨床隨訪數(shù)據(jù)，通過吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）治療強(qiáng)度序列分析與無監(jiān)督軌跡聚類，識別出三類特征鮮明的疾病演進(jìn)路徑，深刻詮釋了重度哮喘的異質(zhì)性本質(zhì)[1]。

第一類為“慢性重度型”（26%），患者呈現(xiàn)持續(xù)高炎癥負(fù)荷特征：中位病程長達(dá)35年，是三類中病程最長的群體；肺功能損害最為嚴(yán)重，第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比（FEV1%pred）中位數(shù)僅64%；骨質(zhì)疏松癥、骨折、肥胖癥等與糖皮質(zhì)激素暴露相關(guān)的合并癥發(fā)生率顯著高于其他群體，且就業(yè)率最低，疾病對生活質(zhì)量與社會功能的影響最為深遠(yuǎn)[1]。

第二類為“漸進(jìn)起病型”（35%），體現(xiàn)為階梯式加重的病程模式：患者長期使用ICS，且劑量隨時間逐步升級，中位病程26年，約50%患者在啟動生物制劑前2年升級至指南定義的高劑量或更高劑量ICS；臨床特征介于其余兩類之間，F(xiàn)EV1%pred中位數(shù)67%，合并癥負(fù)擔(dān)中等，體現(xiàn)了從輕度向重度哮喘逐步進(jìn)展的典型過程[1]。

第三類為“近期突發(fā)型”（39%），以短期快速進(jìn)展為核心特征：中位病程僅5年，是三類中病程最短的群體；病情迅速惡化且治療強(qiáng)度快速升級，生物制劑治療前3年仍有不足50%患者接受吸入藥物治療，10年前該比例僅為10%；患者相對年輕，煙草暴露更多，但肺功能損害最輕（FEV1%pred中位數(shù)75%），43%患者基線FEV1%pred＞80%，合并癥患病率最低[1]。

三類軌跡在病程長度、肺功能損害程度與合并癥負(fù)荷上形成清晰的連續(xù)譜系，打破了重度哮喘“單一進(jìn)展模式”的傳統(tǒng)認(rèn)知，證實(shí)其在演進(jìn)速度、炎癥累積與臨床表型上的本質(zhì)差異。既然疾病軌跡存在異質(zhì)性，一個關(guān)鍵問題是：這些不同軌跡是否影響患者對生物制劑治療的反應(yīng)？

預(yù)后關(guān)聯(lián)：疾病軌跡影響臨床緩解率

研究進(jìn)一步揭示了疾病軌跡與生物制劑治療結(jié)局的明確關(guān)聯(lián)，為預(yù)后評估提供了重要預(yù)測指標(biāo)。從臨床緩解率來看，三類軌跡呈現(xiàn)顯著梯度差異：“近期突發(fā)型”患者緩解率最高，達(dá)32%；“漸進(jìn)起病型”為29%；而“慢性重度型”緩解率顯著偏低，僅17%（p=0.019）[1]。

深入分析應(yīng)答差異的核心機(jī)制發(fā)現(xiàn)，“慢性重度型”患者緩解率低下的關(guān)鍵障礙在于肺功能難以恢復(fù)——僅32%的患者能實(shí)現(xiàn)肺功能正常化（FEV1%pred＞80%），而“近期突發(fā)型”這一比例高達(dá)56%（p<0.001）[1]。值得注意的是，三類患者在急性發(fā)作減少、口服糖皮質(zhì)激素減量及癥狀改善等療效維度無顯著差異，提示肺功能不可逆損害是限制“慢性重度型”患者達(dá)到完全緩解的核心瓶頸[1]。

基于此，研究提出“too late”哮喘概念，定義為生物制劑治療12個月后FEV1%pred＜80%且合并至少2種糖皮質(zhì)激素相關(guān)合并癥[1]。該類患者在“慢性重度型”中發(fā)生率高達(dá)56%，在“近期突發(fā)型”中為39%，且與非“too late”哮喘患者相比，其中位病程更長[1]。這一結(jié)果凸顯，長期炎癥累積與疾病活動度的持續(xù)疊加，是推動重度哮喘向不可逆預(yù)后進(jìn)展的關(guān)鍵驅(qū)動因素。

因此，疾病軌跡不僅反映既往病史，更客觀標(biāo)識出一個可操作的干預(yù)時機(jī)——在進(jìn)展至“慢性重度”階段前，此時炎癥尚未導(dǎo)致不可逆肺功能損害與嚴(yán)重合并癥，及時干預(yù)可有效抑制病理進(jìn)程。這為“何時干預(yù)”提供了基于長期真實(shí)世界數(shù)據(jù)的時間錨點(diǎn)，構(gòu)成了重度哮喘精準(zhǔn)干預(yù)中切實(shí)存在的“時間窗口”。

治療再定位：早期干預(yù)與靶向治療的策略價值

上述發(fā)現(xiàn)提示，一旦疾病進(jìn)展至晚期階段，即使使用靶向生物制劑也難以逆轉(zhuǎn)肺功能損害。因此，該研究的核心臨床啟示在于，為重度哮喘的精準(zhǔn)干預(yù)提供了明確的時間窗口與策略方向，推動重度哮喘治療理念的重要轉(zhuǎn)變：生物制劑不應(yīng)僅作為常規(guī)治療無效后的“末線選擇”，而應(yīng)向“早期策略”前移。

對于處于“近期突發(fā)型”或“漸進(jìn)起病型”早期階段的患者，及時啟用靶向藥物，其意義遠(yuǎn)超單純癥狀控制——從炎癥上游抑制氣道重塑與合并癥發(fā)生，延緩肺功能加速下降，最終改變疾病演進(jìn)方向。此外，結(jié)合臨床特征識別高風(fēng)險人群，并關(guān)注下呼吸道感染等潛在觸發(fā)因素，可為更早干預(yù)提供支撐。

• 循證依據(jù)視角下：早期啟用生物制劑的應(yīng)用價值

一項研究模擬了早期啟動生物制劑治療相對于重度哮喘患者常規(guī)護(hù)理的影響。結(jié)果顯示，若將生物制劑治療提前5年啟動，每位患者平均可減少1.91g口服糖皮質(zhì)激素使用；在54,121人的模擬隊列中，可避免1,975例死亡、減少157,700次醫(yī)療就診，獲得18,000個質(zhì)量調(diào)整生命年，并節(jié)省3.36億英鎊的直接醫(yī)療成本。此外，早期治療還可改善患者預(yù)后并有助于控制整體醫(yī)療支出[2]。

一項針對亞洲重度哮喘患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)納入了1300例重度哮喘患者，其中695例患者按基線血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)（bEOS）分層后（≥300/μL或<300/μL的比例2:1），隨機(jī)分配至本瑞利珠單抗組或安慰劑組治療48周，研究主要終點(diǎn)為年化哮喘急性發(fā)作率。結(jié)果顯示，本瑞利珠單抗顯著降低基線bEOS≥300/μL患者年化哮喘急性發(fā)作率74%（p<0.0001），在治療早期即可改善哮喘癥狀和生活質(zhì)量量表評分，且療效持續(xù)至48周（均名義p＜0.0001，圖1），同時顯著提升吸入支氣管擴(kuò)張劑前1秒用力呼氣容積（pre-BD FEV1，p<0.0001）。安全性方面，兩組不良事件發(fā)生率相當(dāng)，未觀察到新的安全信號，為真實(shí)世界中重度哮喘的個體化治療提供了循證支持，凸顯其在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用價值[3]。

圖1 治療期間ACQ-6和SGRQ較基線變化[3]

一項Ⅲ期臨床試驗(yàn)納入了385例重度哮喘患者，其中300例患者（bEOS?300 cell/μL的患者至少為150名）隨機(jī)分為美泊利珠單抗組或安慰劑組，持續(xù)治療52周，研究主要終點(diǎn)為年化哮喘急性發(fā)作率。結(jié)果顯示，美泊利珠單抗可降低臨床顯著哮喘急性發(fā)作率65%（定義為需要系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素治療>3天的急性發(fā)作，或需要急診/住院的急性發(fā)作；p<0.001），同時有效改善患者肺功能（p=0.006）及生活質(zhì)量評分（p=0.001），并延長了首次臨床顯著急性發(fā)作（p＜0.001，圖2）、需住院和/或急診就診的臨床顯著急性發(fā)作的發(fā)生時間（p=0.007，圖2）。安全性方面，兩組不良事件發(fā)生率相近，未發(fā)現(xiàn)新的安全信號，為其臨床應(yīng)用提供了一定的參考依據(jù)[4]。

注：# 采用Cox比例風(fēng)險模型進(jìn)行分析，并根據(jù)《美泊利珠單抗用于重度哮喘患者的輔助治療》研究中描述的方法對協(xié)變量進(jìn)行校正。

圖2 首次急性發(fā)作發(fā)生時間的Kaplan-Meier生存曲線：（A）臨床顯著急性發(fā)作；（B）需要住院和/或急診就診的臨床顯著急性發(fā)作[4]

注：以上研究結(jié)果來自不同研究，不能進(jìn)行直接對比。

結(jié)語

該研究基于長期真實(shí)世界數(shù)據(jù)，首次明確重度哮喘在生物制劑治療前的三類疾病軌跡，揭示病程長度與疾病活動度對合并癥負(fù)擔(dān)和治療應(yīng)答的關(guān)鍵影響[1]。其核心價值在于證實(shí)：在疾病早期識別軌跡并適時啟動靶向干預(yù)，或有助于減緩不可逆損傷、改善長期預(yù)后，為重度哮喘的精準(zhǔn)化和個體化治療提供了新的循證參考，并推動臨床實(shí)踐從“被動控制”向“主動干預(yù)”逐步轉(zhuǎn)變，有望為患者帶來更好的疾病結(jié)局。

參考文獻(xiàn)：

[1]Soendergaard MB, Hjortdahl F, Hansen S, et al. Pre-biologic disease trajectories are associated with morbidity burden and biologic treatment response in severe asthma. Eur Respir J. 2025;65(4):2401497.

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[3]Lai K, Sun D, Dai R, et al. Benralizumab efficacy and safety in severe asthma: A randomized trial in Asia. Respir Med. 2024 Apr 1:107611.

[4]Chen R, Wei L, Dai Y, et al. Efficacy and safety of mepolizumab in a Chinese population with severe asthma: a phase Ⅲ, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. ERJ Open Res. 2024;10(3):00750-2023.

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