戊型肝炎病毒（HEV）是全球急性病毒性肝炎的主要病因之一，每年造成約2000萬感染、330萬有癥狀病例、7萬死亡以及3000例死胎。研究顯示人群中大約八分之一的人既往感染過HEV，尤其在亞洲和非洲等地區(qū)血清流行率普遍超過25%。盡管動物實驗已證實自然感染誘導的抗HEV IgG抗體可有效防止再感染，但在人類中，受限于樣本量小、隨訪時間短或缺乏系統(tǒng)性監(jiān)測等因素，這種自然感染抗體的保護作用、持續(xù)時間以及抗體與保護作用的 量效關(guān)系 長期缺乏高質(zhì)量證據(jù)。

為探究該問題，夏寧邵、張軍教授團隊基于此前在江蘇省東臺市開展的戊肝疫苗（Hecolin ? ）III期臨床試驗免疫原性亞組中的長期血清學隨訪數(shù)據(jù)進行探索分析，系統(tǒng)評估自然感染抗體對HEV再感染及戊型肝炎的保護作用（圖1）。免疫原性亞組中對照組受試者接種的是乙肝疫苗，體內(nèi)的戊肝抗體由自然感染誘導產(chǎn)生，而前后相鄰兩份血樣的抗體變化情況可用來評估是否發(fā)生HEV感染，因此該隊列可用來評估自然感染抗體的保護作用。最終，研究納入7032名具有基線抗體數(shù)據(jù)的受試者，根據(jù)基線HEV IgG抗體狀態(tài)分為血清陽性（n=3194）和血清陰性（n=3838）兩組，并根據(jù)不同研究終點和采血間隔設(shè)立三個分析集進行評估，包括：（1）疾病終點分析集（DE-A，n=7032），用于評估隊列10年隨訪期間針對戊型肝炎疾病或住院的保護作用；（2）感染終點總體分析集（OI-A，n=6743），覆蓋0～103個月內(nèi)的所有HEV感染事件，相鄰兩份血樣之間的間隔時長不作限制；（3）感染終點精確分析集（PI-A，n=6369），聚焦0～55個月內(nèi)配對血樣間隔時長≤13個月的HEV感染事件。HEV感染定義為配對或相鄰的兩份血清樣本中抗HEV IgG濃度出現(xiàn)至少4倍升高，而臨床戊型肝炎則是通過服務(wù)于整個III期臨床試驗及10年延續(xù)性觀察的肝炎主動監(jiān)測系統(tǒng)捕獲，最終結(jié)合癥狀、ALT升高（≥2.5倍正常上限）及至少兩項實驗室指標（HEV RNA陽性、IgM陽性或IgG≥4倍升高）確診。

圖1 研究設(shè)計和分析數(shù)據(jù)集

結(jié)果顯示，自然感染抗體針對HEV感染的保護效果在50%～60%左右并可維持長期穩(wěn)定。在PI-A的55個月隨訪中，血清陽性者的HEV感染率為0.8/100人年，顯著低于血清陰性者的1.8/100人年，經(jīng)年齡、性別和居住鄉(xiāng)鎮(zhèn) 校正 后，可以降低58.5%（95%CI 44.8~68.7）的感染風險；在OI-A的103個月隨訪中，對應可以降低56.2%（45.1~65.1）的感染風險；且保護作用在隨訪期間均未見明顯衰減（圖2）。研究團隊進一步對保護性抗體水平進行了探索，結(jié)果顯示基線抗HEV IgG濃度與再感染發(fā)生風險呈非線性 量效關(guān)系 ，抗體水平≥0.25 WU/mL即可將感染風險降低至少50%，而≥5.0 WU/mL者在觀察期內(nèi)無感染事件發(fā)生。在臨床結(jié)局方面，持續(xù)10年的肝炎監(jiān)測共發(fā)現(xiàn)10例戊肝患者，其中2例來自血清陽性組，經(jīng) 校正 后可降低71.5%（-37.9~94.1）的發(fā)病風險；并且，所有6例住院病例均出現(xiàn)在血清陰性組，提示自然感染抗體不僅能降低發(fā)病風險，還能顯著減輕疾病嚴重程度。此外，血清陽性感染者的ALT升高幅度更小，抗體增幅更低，進一步支持其臨床表現(xiàn)更輕。

圖2 戊肝自然感染抗體針對再感染的保護作用

本研究通過長期隊列數(shù)據(jù)，首次在人群水平證實戊肝自然感染抗體的長期保護作用，并對戊肝保護性抗體水平進行了進一步探索，加深了對相關(guān)領(lǐng)域的理解。需要強調(diào)的是，鑒于戊肝自然感染抗體提供的保護作用比較有限，并且HEV感染在孕婦、基礎(chǔ)肝病人群及免疫低下人群中可能導致嚴重后果，依賴自然感染建立群體免疫既不現(xiàn)實也不安全，在HEV高流行地區(qū)推廣安全高效的疫苗仍然具有重要的公共衛(wèi)生價值。

近日，該研究成果以題為“Long-term protection from naturally acquired immunity against hepatitis E virus reinfection”的研究論文在線發(fā)表于《 Nature Communications 》。傳染病疫苗研發(fā)全國重點實驗室劉曉輝、江蘇省東臺市疾控中心臧霞為論文共同第一作者。張軍、莊春蘭、黃守杰為論文共同通訊作者。該研究獲得國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、福建省自然科學基金、中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費及中國博士后科學基金等項目資助。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-66188-8

來源： 傳染病疫苗研發(fā)全國重點實驗室

編輯：老Q