撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

實體瘤的治療耐受性常源于癌細胞中同源重組（Homologous Recombination，HR）修復(fù)能力的增強，但該通路的系統(tǒng)性調(diào)控機制尚不明確。

2025 年 12 月 17 日， 中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院潘超云團隊聯(lián)合中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院劉軍秀/李潔團隊及華中科技大學(xué)同濟醫(yī)院高慶蕾團隊（李潔、盧靖怡、鄭翠苗、黃茜、李浩源為論文共同第一作者），在 Cell 子刊Cell Metabolism上發(fā)表了題為：Serotonin-licensed macrophages potentiate chemoresistance via inositol metabolic crosstalk in ovarian cancer 的研究。

該研究首次揭示外周血清素（5-HT）通過腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）增強腫瘤細胞的 DNA 同源重組修復(fù)，導(dǎo)致卵巢癌化療耐藥的作用機制，并創(chuàng)新性地提出將常用的 SSRI 類抗抑郁藥物氟西汀作為化療增敏劑的潛在治療策略。

在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)了一類對血清素（5-HT，也叫做5-羥色胺）敏感的腫瘤相關(guān)巨噬細胞（Tumor-associated Macrophage，TAM）亞群，通過協(xié)調(diào)肌醇代謝互作增強癌細胞的同源重組修復(fù)能力。該 TAM 亞群在對化療響應(yīng)較差的卵巢腫瘤中顯著富集。

從機制來說，外周血清素通過 HTR7 受體激活這類 TAM，觸發(fā)富含肌醇代謝酶 PI4K2A 和 ITPKC 的分泌。這些代謝酶通過細胞外囊泡（EV）遞送至癌細胞，提升核內(nèi)肌醇-1,3,4,5-四磷酸（IP4）水平，IP4 直接結(jié)合 MRE11 蛋白并促進其與 DNA 的結(jié)合，從而增強同源重組修復(fù)。

使用選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI）氟西汀阻斷外周血清素，可消除 TAM 來源的肌醇代謝酶遞送，增強腫瘤對順鉑/PARP 抑制劑（PARPi）的敏感性。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 血清素響應(yīng)的 HTR7+ 腫瘤相關(guān)巨噬細胞可增強卵巢腫瘤中的同源重組修復(fù)；

• 血清素激活的巨噬細胞分泌細胞外囊泡以提高癌細胞中的 IP4 水平；

• IP4 與 MRE11 結(jié)合，以增強其 DNA 結(jié)合活性并促進同源重組修復(fù)；

• 氟西汀破壞血清素增強的同源重組修復(fù)并增強化療效果。

總的來說，該研究首次揭示了“神經(jīng)遞質(zhì)-免疫細胞-代謝互作-腫瘤 DNA 損傷修復(fù)”跨系統(tǒng)的調(diào)控軸，還提出了 SSRI 類抗抑郁藥物作為化療增敏劑的潛在應(yīng)用策略，展現(xiàn)了超越癌細胞自主調(diào)控范疇的可靶向同源重組修復(fù)調(diào)控新路徑。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00495-4