前 言

HER2陽性乳腺癌約占全部乳腺癌的15%-20%，具有惡性程度高、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)大的特點(diǎn)1。近年來，以德曲妥珠單抗（T-DXd，DS-8201）為代表的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）快速發(fā)展，為HER2陽性乳腺癌帶來了新的治療選擇。憑借DB03研究2的突破性療效，T-DXd已然成為HER2陽性晚期乳腺癌二線治療的優(yōu)選標(biāo)準(zhǔn)治療，并在隨后的DB系列III期研究中往一線和早期進(jìn)一步拓展，有望進(jìn)一步革新HER2陽性乳腺癌臨床治療實(shí)踐。

腦轉(zhuǎn)移一直是HER2陽性乳腺癌治療的難點(diǎn)和重點(diǎn)。DESTINY-Breast12（DB12）研究3是一項(xiàng)評(píng)估T-DXd在HER2陽性晚期乳腺癌伴基線腦轉(zhuǎn)移患者中療效的大規(guī)模前瞻性研究，結(jié)果顯示，T-DXd可為該類患者帶來顯著生存獲益。近日，在2025年圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)（SABCS）上，DB12研究亞組分析結(jié)果公布，為T-DXd在HER2陽性晚期乳腺癌腦轉(zhuǎn)移治療中的應(yīng)用再次提供有力循證4。為此，醫(yī)脈通特邀中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院張頻教授解讀DB12研究數(shù)據(jù)，探討T-DXd在HER2陽性晚期乳腺癌腦轉(zhuǎn)移中的臨床價(jià)值和未來應(yīng)用前景。

醫(yī)脈通：

腦轉(zhuǎn)移是HER2陽性乳腺癌常見的轉(zhuǎn)移部位，這類患者預(yù)后往往較差。請(qǐng)您談?wù)凥ER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的治療現(xiàn)狀以及面臨的挑戰(zhàn)？

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張頻教授

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院

HER2陽性乳腺癌約50%的患者會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，與未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者相比，這類患者的預(yù)后更差3。

乳腺癌腦轉(zhuǎn)移治療采用多學(xué)科聯(lián)合模式，目標(biāo)是控制顱內(nèi)病灶，改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，延長生存期；治療手段包括手術(shù)、放療、藥物治療和對(duì)癥支持治療?？傮w治療原則是在充分評(píng)估全身情況的前提下，優(yōu)先考慮針對(duì)腦轉(zhuǎn)移的局部治療，同時(shí)考慮全身治療5。局部治療后，患者往往在6-12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）進(jìn)展，因此亟需有效的全身治療方案來控制病情，進(jìn)一步延長生存期3。過去，受血腦屏障結(jié)構(gòu)的限制，大部分藥物難以在腦內(nèi)達(dá)到有效的治療濃度，導(dǎo)致全身治療效果受限6。近年來，隨著抗HER2治療的不斷發(fā)展，小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）、ADC等藥物均在HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者中顯示出一定療效，在提升患者生活質(zhì)量的同時(shí)，也進(jìn)一步延長其生存期3,6。

醫(yī)脈通：

DB12研究顯示，新型ADC藥物T-DXd可為HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者帶來顯著生存獲益，在您看來，T-DXd在該人群中的表現(xiàn)如何？

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張頻教授

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院

DB123是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、國際多中心的IIIb/IV期研究，旨在評(píng)估T-DXd在伴或不伴腦轉(zhuǎn)移的HER2陽性乳腺癌患者中的療效和安全性。該研究共納入504例HER2陽性乳腺癌患者，其中263例患者存在基線腦轉(zhuǎn)移（157例穩(wěn)定性腦轉(zhuǎn)移，106例活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移），241例患者無基線腦轉(zhuǎn)移。該研究允許非腦轉(zhuǎn)移患者入組，可以更全面的評(píng)估T-DXd在HER2陽性晚期乳腺癌患者中的療效。

結(jié)果顯示，腦轉(zhuǎn)移隊(duì)列的中位無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)17.3個(gè)月，12個(gè)月PFS率為61.6%，穩(wěn)定性腦轉(zhuǎn)移和活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移亞組分別為62.9%和59.6%3。在疾病緩解方面，腦轉(zhuǎn)移隊(duì)列確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）為51.7%，穩(wěn)定性腦轉(zhuǎn)移亞組為49.7%，活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移亞組達(dá)54.7%3。

顱內(nèi)藥物濃度過低是限制腦轉(zhuǎn)移藥物治療效果的主要障礙之一7。DB12研究數(shù)據(jù)顯示，腦轉(zhuǎn)移隊(duì)列的12個(gè)月CNS PFS為58.9%，穩(wěn)定性腦轉(zhuǎn)移和活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移亞組分別為57.8%和60.1%。此外，基線時(shí)存在可測量CNS病灶患者中，確認(rèn)的CNS ORR達(dá)71.7%，穩(wěn)定性腦轉(zhuǎn)移和活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移亞組分別為79.2%和62.3%3。這些結(jié)果表明，T-DXd可為腦轉(zhuǎn)移患者帶來顯著的生存獲益和良好的疾病緩解，尤其是對(duì)于活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移患者，T-DXd展現(xiàn)出了優(yōu)異的PFS率和ORR。

此外，對(duì)于無腦轉(zhuǎn)移的HER2陽性晚期乳腺癌患者，T-DXd同樣取得了較好的療效。在無腦轉(zhuǎn)移隊(duì)列中，所有患者的ORR為62.7%，基線有可測量病灶患者的ORR為68.4%。

安全性方面，T-DXd治療的總體耐受性良好，安全性特征與既往研究報(bào)告一致，未出現(xiàn)新的安全信號(hào)，因不良事件（AE）導(dǎo)致的停藥率較低。間質(zhì)性肺?。↖LD）/肺炎是臨床使用T-DXd時(shí)較為關(guān)注的AE，腦轉(zhuǎn)移隊(duì)列16%的患者和無腦轉(zhuǎn)移隊(duì)列12.9%的患者發(fā)生了研究者報(bào)告的ILD/肺炎，大多數(shù)為1級(jí)輕癥3。

綜上所述，T-DXd在HER2陽性晚期乳腺癌腦轉(zhuǎn)移中顯示出顯著且持久的整體及顱內(nèi)臨床活性，且針對(duì)非腦轉(zhuǎn)移患者同樣有效，為這些患者提供了可靠的治療新選擇。

醫(yī)脈通：

近日，2025 SABCS大會(huì)公布了DB12研究基于不同激素受體（HR）狀態(tài)分層的亞組分析結(jié)果，請(qǐng)您分享一下T-DXd在不同亞組中的療效，以及您認(rèn)為T-DXd在三陽性晚期乳腺癌的治療中扮演著怎樣的角色？

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張頻教授

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院

DB12研究的亞組分析探討了伴有腦轉(zhuǎn)移的HER2陽性乳腺癌患者按HR狀態(tài)分層的療效差異。該亞組共納入262例基線伴腦轉(zhuǎn)移的患者，其中HR+患者165例，HR-患者97例。

亞組分析結(jié)果顯示，HR+亞組和HR-亞組的12個(gè)月PFS率分別為64.2%和57.7%，12個(gè)月CNS PFS率分別為60.1%和56.8%4。疾病緩解方面，HR+亞組和HR-亞組確認(rèn)的ORR分別為49.1%和55.7%；確認(rèn)的CNS ORR分別為66.7%和79.2%。安全性方面，兩個(gè)亞組中任何級(jí)別AE的總體發(fā)生率相似，未出現(xiàn)新的安全信號(hào)4。

以上數(shù)據(jù)充分證實(shí)，無論患者HR狀態(tài)如何，T-DXd在伴腦轉(zhuǎn)移的HER2陽性乳腺癌患者中均表現(xiàn)出一致的顱內(nèi)活性和可靠的安全性，尤其在三陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者中也展示出了較好的療效。

在2025 SABCS大會(huì)中，PATINA研究8也公布了其腦轉(zhuǎn)移亞組的數(shù)據(jù)，該研究旨在評(píng)估在HER2靶向治療+內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上，加用哌柏西利在HR+/HER2+晚期乳腺癌誘導(dǎo)治療后的療效和安全性。該研究共納入了20例（3.9%）基線腦轉(zhuǎn)移患者，此次亞組分析顯示，哌柏西利組的CNS累積發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（13.4% vs 19.9%，p=0.0386）9，對(duì)顱內(nèi)病灶的實(shí)際控制效果尚未報(bào)道，因病例數(shù)較少，未來仍需開展大樣本研究，進(jìn)一步明確該方案在腦轉(zhuǎn)移患者中的臨床價(jià)值。

目前，三陽性晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)方案以抗HER2靶向治療聯(lián)合化療為主。近年來，以T-DXd為代表的ADC藥物在該人群中展示出較好的療效。DESTINY-Breast09（DB09）研究10頭對(duì)頭比較了T-DXd±P與紫杉類+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗（THP）標(biāo)準(zhǔn)方案一線治療HER2陽性晚期乳腺癌的療效和安全性。該研究納入了54%的HR+人群，亞組分析顯示，在該人群中，T-DXd+P組的中位PFS較THP組更長（38個(gè)月 vs 27.7個(gè)月，HR=0.61），值得注意的是，THP組中有38.3%的患者使用了內(nèi)分泌治療，而T-DXd+P組目前僅有13.5%患者使用了內(nèi)分泌治療，即使兩組間存在上述差異，但T-DXd+P組仍然較THP組獲得了更優(yōu)的PFS。同樣，在HR-人群中也觀察到一致結(jié)果（40.7個(gè)月 vs 22.6個(gè)月，HR=0.52）。雖然T-DXd+P組的PFS2尚未達(dá)到，但相較THP組已顯示出具有臨床意義的改善趨勢（NA vs 36.5個(gè)月，HR=0.6）。疾病緩解方面，HR+人群中T-DXd+P組ORR為81.2%、完全緩解（CR）率14.5%、中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為35.3個(gè)月；HR-人群中ORR達(dá)89.8%、CR率15.9%、中位DOR為39.2個(gè)月，均高于THP組。

安全性方面，兩個(gè)亞組的安全性特征也與總體人群保持一致，未出現(xiàn)新的安全信號(hào)。這些結(jié)果表明T-DXd+P的療效不受HR狀態(tài)影響，無論HR狀態(tài)如何，T-DXd+P方案的生存獲益均優(yōu)于THP方案且安全性可控。結(jié)合上述DB12研究的結(jié)果，支持T-DXd+P成為三陽性晚期乳腺癌患者的潛在一線治療方案。

醫(yī)脈通：

您如何看待T-DXd在HER2陽性晚期乳腺癌中的應(yīng)用前景？其在該領(lǐng)域還有哪些值得探索的方向？

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張頻教授

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院

基于DB03研究2，T-DXd已成為HER2陽性晚期乳腺癌二線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。本次SABCS大會(huì)上公布的DB03最終分析顯示，T-DXd組的中位總生存期（OS）長達(dá)56.4個(gè)月，再次驗(yàn)證了T-DXd在二線治療中的卓越療效11。DB12研究則聚焦腦轉(zhuǎn)移患者，提示T-DXd可顯著改善HER2陽性晚期乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的整體生存，且其療效在不同HR狀態(tài)的腦轉(zhuǎn)移患者中保持一致。此外，DB09研究提示，T-DXd+P或可作為HER2陽性晚期乳腺癌一線治療的新方案，該方案的療效同樣不受HR狀態(tài)影響，可為HR+和HR-患者帶來一致獲益。隨著臨床研究的推進(jìn)，T-DXd的治療線數(shù)持續(xù)前移，DESTINY-Breast05研究12和DESTINY-Breast11研究13已展現(xiàn)出T-DXd在HER2陽性早期乳腺癌（新）輔助治療中的巨大應(yīng)用潛力。

未來，可探索T-DXd與其他抗HER2靶向藥物、抗血管生成藥物、免疫治療等聯(lián)合治療策略在HER2陽性乳腺癌中的應(yīng)用潛力，提供新的治療思路。T-DXd在臨床中的應(yīng)用已逾兩年，臨床對(duì)其安全性管理，尤其是ILD/肺炎的監(jiān)測與處理也愈發(fā)成熟。隨著T-DXd等ADC藥物的持續(xù)深耕與突破，將為更多HER2陽性乳腺癌患者帶來切實(shí)獲益，點(diǎn)亮生存新希望！

專家簡介

張頻 教授

• 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師

• 北京乳腺病防治學(xué)會(huì)內(nèi)科專業(yè)委員會(huì) 副主任委員

• 北京醫(yī)學(xué)會(huì)乳腺疾病分會(huì) 副主任委員

• 中國女醫(yī)師協(xié)會(huì)乳腺專業(yè)委員會(huì) 副主任委員

• 中國老年學(xué)會(huì)乳腺癌分委會(huì) 副主任委員

• 中國女醫(yī)師協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)專業(yè)委員會(huì) 常委

• 中國研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)乳腺專業(yè)委員會(huì) 常委

• 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)乳腺疾病培訓(xùn)專家委員會(huì) 常委

• 中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì) 委員

• 中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床化療專業(yè)委員會(huì) 委員

• 北京醫(yī)師協(xié)會(huì)乳腺疾病專家委員會(huì) 委員

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13.Nadia Harbeck, et al. 2025 ESMO. Abstract 291O.

撰寫：Icey

審校：Icey

排版：Atai

執(zhí)行：Atai

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