12 月 15 日，F(xiàn)DA 正式批準(zhǔn)阿斯利康與第一三共聯(lián)合開(kāi)發(fā)的抗體偶聯(lián)藥物Enhertu（T- Dxd，DS-8201），與羅氏Perjeta（pertuzumab）聯(lián)合用于HER2 陽(yáng)性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線(xiàn)治療。

這一批準(zhǔn)堪稱(chēng) HER2 陽(yáng)性乳腺癌治療領(lǐng)域的里程碑事件。HER2陽(yáng)性腫瘤的藥物研發(fā)之路，凝聚了全球同行數(shù)十年的不懈探索 —— 下面我們就來(lái)梳理HER2 陽(yáng)性乳腺癌治療的進(jìn)化歷程。

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化療時(shí)代（1998 年前）

在曲妥珠單抗（赫賽?。﹩?wèn)世之前，HER2陽(yáng)性乳腺癌因其侵襲性強(qiáng)、預(yù)后極差，被稱(chēng)為“壞消息中的壞消息”。

臨床數(shù)據(jù)：

• 中位 OS 僅約20.3 個(gè)月，PFS 4.6 個(gè)月，ORR 不足 30%
• 主要方案：蒽環(huán)類(lèi) + 環(huán)磷酰胺 (AC) 或紫杉類(lèi)單藥 / 聯(lián)合，僅細(xì)胞毒作用，缺乏靶向性

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曲妥珠單抗(Herceptin) 時(shí)代（1998-2012）

HER2 陽(yáng)性腫瘤治療的核心突破，始于科學(xué)家對(duì)驅(qū)動(dòng)基因 HER2 的發(fā)現(xiàn)，以及首個(gè)靶向HER2 單克隆抗體的成功研發(fā)。

早在 20 世紀(jì)80 年代，全球已有至少三個(gè)核心實(shí)驗(yàn)室從不同研究方向獨(dú)立探索 HER2：其中哈佛大學(xué)Weinberg 實(shí)驗(yàn)室從癌基因視角出發(fā)，成功發(fā)現(xiàn) HER2 的同源基因 neu；而 Mark Greene 實(shí)驗(yàn)室則通過(guò)篩選，獲得了首個(gè)針對(duì) HER2 的單克隆抗體，為后續(xù)靶向治療奠定了關(guān)鍵基礎(chǔ)。

HER2單抗的商業(yè)化進(jìn)程最終由 Genentech 公司推動(dòng)落地 ——1998 年，首個(gè)靶向 HER2 的人源化單克隆抗體 “曲妥珠單抗” 正式獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，這一里程碑事件徹底改寫(xiě)了 HER2 陽(yáng)性乳腺癌的治療格局。

關(guān)鍵性 III 期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，在HER2 陽(yáng)性晚期乳腺癌一線(xiàn)治療中，相較于單純化療方案，“曲妥珠單抗聯(lián)合化療”的治療方案可將患者中位總生存期（OS）從 20.3 個(gè)月顯著延長(zhǎng)至 25.1 個(gè)月，顯著降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。這一突破性結(jié)果，標(biāo)志著腫瘤治療理念正式從傳統(tǒng)“無(wú)差別殺傷”的化療模式，邁入“精準(zhǔn)打擊” 的靶向治療新時(shí)代。

里程碑研究：H0648g[1]

• 設(shè)計(jì)：隨機(jī) III 期，469例 HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，一線(xiàn)治療
• 方案對(duì)比
• • 化療（多柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺，或者紫杉醇單藥）：OS 20.3 個(gè)月，PFS 4.6 個(gè)月，ORR 32%
  • 化療 + 曲妥珠單抗：OS 25.1 個(gè)月（延長(zhǎng)4.8 個(gè)月，P= 0.046），PFS 7.4 個(gè)月（延長(zhǎng)2.8 個(gè)月，P<0.001），ORR 50%（提升16個(gè)百分點(diǎn)，P<0.001

關(guān)鍵獲益：

• 死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 20%，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低 49%
• 中位 OS 突破 2 年，創(chuàng)造乳腺癌治療新紀(jì)錄
• 1998 年：曲妥珠單抗獲 FDA 批準(zhǔn)，聯(lián)合紫杉醇成為HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療

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雙抗體聯(lián)合時(shí)代（2012-2025）

從單靶到雙靶：為了進(jìn)一步提高療效，研究者開(kāi)發(fā)了靶向HER2不同表位的帕妥珠單抗。關(guān)鍵的III期臨床研究CLEOPATRA是雙靶治療的奠基性試驗(yàn)。該研究顯示，在曲妥珠單抗和化療的基礎(chǔ)上加入帕妥珠單抗，能同時(shí)顯著延長(zhǎng)PFS和OS，尤其是將中位OS歷史性地延長(zhǎng)至57.1個(gè)月（近5年）。這一成果使“曲帕雙靶+化療”方案成為全球公認(rèn)的一線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療長(zhǎng)達(dá)十余年。

里程碑研究：CLEOPATRA[2, 3]

• 設(shè)計(jì)：隨機(jī)雙盲 III 期，808 例初治 HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌
• 方案對(duì)比
• • 曲妥珠單抗 + 多西他賽+ 安慰劑：OS 40.8 個(gè)月，PFS 12.4 個(gè)月，ORR 69.3%
  • 曲妥珠單抗 + 多西他賽 + 帕妥珠單抗：OS 56.5 個(gè)月（延長(zhǎng)15.7個(gè)月，HR=0.68, P<0.001），PFS 18.5個(gè)月（延長(zhǎng)6.1 個(gè)月，HR=0.62, P<0.001），ORR 80.2%（提升11%）

關(guān)鍵獲益：

• 死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 32%，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低 38%
• 中位 OS 突破 4.5 年，創(chuàng)造乳腺癌治療新紀(jì)錄
• 2012 年帕妥珠單抗獲批，"曲帕雙靶 + 紫杉類(lèi)"(THP) 成為全球標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)方案

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ADC藥物時(shí)代（2025）

抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）像“生物導(dǎo)彈”，通過(guò)抗體精準(zhǔn)識(shí)別腫瘤細(xì)胞，然后高效遞送細(xì)胞毒藥物。T-DM1(Kadcyla)是首個(gè)HER2-ADC，于2013 年獲批用于二線(xiàn)治療。

在一線(xiàn)治療中，T-DM1未顯示出更好的優(yōu)勢(shì)，MARIANNE研究顯示，曲妥珠單抗+紫杉烷、T-DM1、T-DM1+帕妥珠單抗組的中位PFS分別為13.7個(gè)月、14.1個(gè)月和15.2個(gè)月（各組間無(wú)顯著差異），T-DM1+帕妥珠單抗方案相比曲妥珠單抗+紫杉類(lèi)未顯示出療效優(yōu)勢(shì)[4]。

盡管第一代ADC藥物T-DM1在一線(xiàn)治療中未超越曲帕雙靶，但新一代ADC藥物T-DXd（德曲妥珠單抗） 帶來(lái)了更大希望。

T-DXd具有“高藥物抗體比（DAR）”和“旁觀(guān)者效應(yīng)”，意味著它攜帶的毒素更多，且能殺傷靶細(xì)胞周?chē)漠愘|(zhì)性腫瘤細(xì)胞。最先是在二線(xiàn)治療中（DB-03研究），T-DXd相比T-DM1取得了壓倒性?xún)?yōu)勢(shì)，中位PFS從6.8個(gè)月大幅延長(zhǎng)。

至此，晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌的一線(xiàn)治療優(yōu)選曲妥珠單抗+帕妥珠單抗聯(lián)合化療的雙靶方案或單靶方案，二線(xiàn)優(yōu)選T-DXd，三線(xiàn)推薦使用小分子TKI或T-DM1。

T-DXd的高光時(shí)刻，是評(píng)估其一線(xiàn)治療效果的DESTINY-Breast09研究。

革命性突破：德曲妥珠單抗(T-DXd/Enhertu)+ 帕妥珠單抗

里程碑研究：[5]

• 設(shè)計(jì)：隨機(jī) III 期，770 例初治 HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌
• 方案對(duì)比
• • THP 方案 (對(duì)照組)：PFS 26.9 個(gè)月
  • T-DXd + 帕妥珠單抗 (試驗(yàn)組)：PFS 40.7 個(gè)月延長(zhǎng)13.8 個(gè)月，HR=0.56, 95% CI 0.44-0.71, P<0.00001OS 尚未達(dá)到，ORR 85.1%（完全緩解率 15.1%）

關(guān)鍵獲益：

• 疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 44%
• PFS 首次突破 3 年，遠(yuǎn)超 THP 方案的 26.9 個(gè)月
• 中位OS預(yù)計(jì)能達(dá)到80個(gè)月
• 2025 年 6 月數(shù)據(jù)公布，12月FDA批準(zhǔn)成為新的一線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療

5

夾縫中的小分子抑制劑（TKI）

HER2 的酶活性是核心治療靶點(diǎn)，此前多款 HER2 小分子 TKI 獲批，但均未躋身一線(xiàn)治療。

作為本土自主研發(fā) TKI，吡咯替尼的獲批歷程逐步拓展：初始獲批二線(xiàn)及新輔助治療，2023年在中國(guó)獲批晚期 HER2 陽(yáng)性乳腺癌一線(xiàn)治療，方案為聯(lián)合曲妥珠單抗與多西他賽，適用于未接受過(guò)抗HER2治療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性患者。

臨床數(shù)據(jù)不錯(cuò)：PHILA 研究顯示其聯(lián)合方案中位PFS 達(dá) 24.3 個(gè)月，顯著優(yōu)于對(duì)照組的 10.4 個(gè)月；2024 年 SABCS 更新的OS 數(shù)據(jù)，吡咯替尼聯(lián)合組 1-4 年 OS 率均優(yōu)于曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽組。

但國(guó)際層面，晚期 HER2 陽(yáng)性乳腺癌一線(xiàn)自2012 年起以雙抗體聯(lián)合化療為標(biāo)準(zhǔn)。吡咯替尼僅證實(shí)優(yōu)于單抗體聯(lián)合方案，缺乏與雙抗體方案的頭對(duì)頭試驗(yàn)，難以成為國(guó)際公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)。加之德曲妥珠單抗（T-DXd）聯(lián)合帕妥珠單抗方案中位 PFS 達(dá) 40.7 個(gè)月，目前已成為新標(biāo)桿，吡咯替尼進(jìn)一步?jīng)_擊國(guó)際一線(xiàn)的機(jī)會(huì)受限。

當(dāng)前破局方向或?yàn)槁?lián)合用藥 —— 吡咯替尼與T-DXd 聯(lián)合能否實(shí)現(xiàn)療效增益，但仍需后續(xù)臨床研究驗(yàn)證。

以上，是我們對(duì)HER2 陽(yáng)性性乳腺癌治療研究進(jìn)展的梳理與分享。

醫(yī)學(xué)研究一直在不斷推進(jìn)，相關(guān)的官方治療指南也會(huì)隨之動(dòng)態(tài)更新。若文中有疏漏或不當(dāng)之處，也歡迎大家多多指正，我們一起在科普中傳遞更準(zhǔn)確的信息。

如果大家對(duì)參與臨床試驗(yàn)有興趣，不妨掃碼了解目前正在開(kāi)展的相關(guān)研究 —— 或許這能為抗癌之路多添一個(gè)選擇，多一份希望。

參考文獻(xiàn)：

1. Slamon, D.J., et al., Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2(曲妥珠單抗的里程碑III期研究). N Engl J Med, 2001.344(11): p. 783-92.

2. Baselga, J., et al., Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer (CLEOPATRA研究PFS主要終點(diǎn)論文). N Engl J Med, 2012.366(2): p. 109-19.

3. Swain, S.M., et al., Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer （CLEOPATRA研究最終OS分析）. New England Journal of Medicine, 2015.372(8): p. 724-734.

4. Perez, E.A., et al., Trastuzumab Emtansine With or Without Pertuzumab Versus Trastuzumab Plus Taxane for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive, Advanced Breast Cancer: Primary Results From the Phase III MARIANNE Study. J Clin Oncol, 2017.35(2): p. 141-148.

5. Tolaney, S.M., et al., Trastuzumab Deruxtecan plus Pertuzumab for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. New England Journal of Medicine, 2025.0(0).

6. Ma, F., et al., Pyrotinib versus placebo in combination with trastuzumab and docetaxel as first line treatment in patients with HER2 positive metastatic breast cancer (PHILA): randomised, double blind, multicentre, phase 3 trial. Bmj, 2023.383: p. e076065.

（作者：張洪濤，筆名“一節(jié)生姜”，著有科普讀物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》?？梢哉勛钋把氐尼t(yī)學(xué)研究，也可以講最通俗的故事。本文僅作為醫(yī)學(xué)常識(shí)性科普，不作為任何醫(yī)療建議。若有不適，請(qǐng)盡快就醫(yī)，遵醫(yī)囑對(duì)癥治療）