編者按：模型化方法已成為早期新藥臨床試驗(yàn)的主要數(shù)據(jù)分析方法，甚至是劑量選擇的標(biāo)準(zhǔn)化方法。因此，建模與模擬在藥物研發(fā)決策中必可少。但是，國內(nèi)合格的定量藥理學(xué)家屈指可數(shù)，年青的同行們?cè)诮＿^程中，面臨諸多挑戰(zhàn)。在2025年第11屆定量藥理學(xué)與新藥評(píng)價(jià)會(huì)議（ISQP）上，上海中醫(yī)藥大學(xué)鄭青山教授在主題報(bào)告中，闡述了模型評(píng)價(jià)的系統(tǒng)化方法及實(shí)踐難題，通過典型案例，揭示了模型評(píng)價(jià)中的深層次問題?！端帉W(xué)瞭望》就報(bào)告的相關(guān)內(nèi)容，與他深度對(duì)話。

《藥學(xué)瞭望》：您的選題宗旨是什么，事先有何考慮？

鄭青山教授：業(yè)內(nèi)知道，F(xiàn)DA新指南認(rèn)為，PK-PD模型化分析是早期試驗(yàn)的主要設(shè)計(jì)方法和數(shù)據(jù)分析方法，也是劑量優(yōu)選的標(biāo)準(zhǔn)化方法，否則結(jié)果可能不被接受。而且，不再提及基于概率的方法，改用劑量-效應(yīng)關(guān)系，或者血藥暴露-效應(yīng)關(guān)系（E-R）分析。因?yàn)檠帩舛缺葎┝恳舾械枚?，PK-PD的模型化分析，在小樣本量下就可評(píng)價(jià)有效性和安全性，加上多個(gè)試驗(yàn)可合并或滾動(dòng)分析，以及橋接和外推等手段，使得定量藥理學(xué)成為極為強(qiáng)大的工具。

相對(duì)來說，定量藥理學(xué)是個(gè)小眾學(xué)科，當(dāng)普及性不夠時(shí)，作為一個(gè)先行者，就會(huì)鼓動(dòng)更多的同行去學(xué)習(xí)和使用。到了現(xiàn)階段，從業(yè)人員很多，出現(xiàn)了新問題。例如，有的同行，可能是缺少經(jīng)驗(yàn)，簡單化或亂做一氣，沒有發(fā)揮模型化方法應(yīng)有的作用，甚至建模數(shù)據(jù)是選擇性的，而不是FDA要求的“全部數(shù)據(jù)”。有的申辦方也有問題，在研究時(shí)間和預(yù)算上，提出一些不切實(shí)際的要求，讓人應(yīng)付差事，甚至用R代碼跑一個(gè)單因素E-R回歸圖，然后下結(jié)論：沒有暴露-效應(yīng)關(guān)系，用探索性結(jié)果替代研究結(jié)論。國外對(duì)此評(píng)價(jià)十分負(fù)面，一般行業(yè)內(nèi)流傳，定量藥理學(xué)是生物統(tǒng)計(jì)學(xué)的“12倍時(shí)間量”。作為定量藥理學(xué)發(fā)展的親歷者，不知道為什么，總有一種責(zé)任感，我最近的報(bào)告都是在講存在問題，總不能誤入歧途吧，那樣的話，對(duì)學(xué)科發(fā)展不利，對(duì)國家新藥研發(fā)也是有害的。

《藥學(xué)瞭望》：為什么報(bào)告一開始就給定量藥理學(xué)做了一個(gè)理念定位：“模型引導(dǎo)，做多求少（Model-Guided More for Less）”，有何依據(jù)？

鄭青山教授：定量藥理學(xué)是發(fā)展中的年輕學(xué)科，國際指南尚在起草階段，對(duì)于行業(yè)以外的人，難以用一兩句話，闡明其科學(xué)內(nèi)涵，主要是說不清。但有一點(diǎn)是肯定的，定量藥理學(xué)手段多樣，靈敏，能夠利用多源數(shù)據(jù)建模，一旦成功，通過計(jì)算機(jī)模擬，能夠洞悉數(shù)據(jù)背后的規(guī)律，可以回答諸多疑問，而不是開展額外試驗(yàn)。例如，通過血藥濃度與心電圖QT間期（QTc）的建模分析，在很小的樣本量下，甚至作為首次人體試驗(yàn)的加載研究，就可以判斷結(jié)果，而不必開展昂貴的完全QTc延長試驗(yàn)（TQT）。

王亞寧博士曾是FDA定量藥理學(xué)部的部長，我記得他曾說過，在整個(gè)FDA監(jiān)管體系中，審評(píng)員遇到證據(jù)缺失的第一反應(yīng)是，增加試驗(yàn)！只有定量藥理學(xué)部門，其理念是多建模，少做試驗(yàn)。這就是模型引導(dǎo)新藥研發(fā)模式，又稱為MIDD，在FDA廣受申辦方歡迎的原因。這種理念，如何用一句話來表達(dá)，我想了很久，覺得“模型引導(dǎo)，做多求少”是合適的。不要忽視一句口號(hào)的作用，有一個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)家叫Box，說了一句 “模型總是錯(cuò)的，但有些是有用的”，各人理解不同，產(chǎn)生許多誤解。

《藥學(xué)瞭望》：您在報(bào)告提到模型評(píng)價(jià)的5個(gè)維度，或者稱為5種方法，又特別強(qiáng)調(diào)第1個(gè)和第5個(gè)特別重要，為什么？

鄭青山教授：在模型評(píng)價(jià)上，的確需要綜合的和系統(tǒng)的評(píng)估，有關(guān)5個(gè)維度，這里再重復(fù)一遍：一是統(tǒng)計(jì)學(xué)支撐，要求采用最簡模型，防止過擬合；二是擬合優(yōu)度，應(yīng)能夠解釋主要變異，且殘差無系統(tǒng)性結(jié)構(gòu)異常，如傘形；三是模型穩(wěn)健性，要通過Bootstrap法驗(yàn)證數(shù)據(jù)輕微變化或擾動(dòng)時(shí)，不引起參數(shù)大幅變動(dòng)；四是預(yù)測可靠性，通過可視化預(yù)測檢驗(yàn)，評(píng)估三個(gè)預(yù)測區(qū)間的分離度和實(shí)測線位置；五是專業(yè)合理性，要求參數(shù)和結(jié)果具有可解釋性，結(jié)果符合邏輯或機(jī)制，與外部數(shù)據(jù)保持一致性。

現(xiàn)在的問題主要出在第1和第5種方法。第1種是統(tǒng)計(jì)學(xué)問題，許多年青同行對(duì)統(tǒng)計(jì)學(xué)概念認(rèn)識(shí)不深，在建模之前，對(duì)于關(guān)鍵變量進(jìn)行暴露-效應(yīng)（E-R）數(shù)據(jù)檢視時(shí)，看到P>0.05，則認(rèn)為，模型不成立，不能建模，無法建模，無E-R關(guān)系，如此等等，從而放棄建模，顯然是不對(duì)的。數(shù)據(jù)檢視是個(gè)單因素分析，P>0.05只是提示，暴露變化導(dǎo)致的效應(yīng)變化沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，或者說，不能解釋效應(yīng)變化。但是，不代表多因素建模后的結(jié)論，即便沒有E-R關(guān)系的模型，同樣提供重要信息。

我在報(bào)告中的第1個(gè)實(shí)例，就是一個(gè)沒有E-R關(guān)系的模型（右圖），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用藥組0暴露者，與其他不同水平的暴露者，甚至高暴露者，療效一致，提示無效。而右圖中納入了安慰劑人群，反而提示有試驗(yàn)質(zhì)量問題，這是多么重要的信息！因此，模型化分析，不但能夠判斷藥物的有效性、安全性，還能判斷試驗(yàn)質(zhì)量。一些有爭議的上市藥物，有一個(gè)共同特點(diǎn)，就是沒有PK-PD建模與模擬。

左：暴露變化呈現(xiàn)一個(gè)水平效應(yīng)，即無E-R 關(guān)系；右：暴露變化呈現(xiàn)兩個(gè)水平效應(yīng)，E-R 關(guān)系存疑，需要進(jìn)一步支撐。

另外，對(duì)于某個(gè)協(xié)變量模型的參數(shù)，其相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)誤（RSE%）大于50%，表示此協(xié)變量的變化所引起的效應(yīng)變化，沒有呈現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是不一定沒有專業(yè)意義，F(xiàn)DA認(rèn)為可以通過模擬來確認(rèn)。我國早期的定量藥理學(xué)分三大塊：藥動(dòng)學(xué)，藥效學(xué)，再通過統(tǒng)計(jì)學(xué)將兩者關(guān)聯(lián)，而且定量藥理學(xué)家就是統(tǒng)計(jì)學(xué)專家。所以，定量藥理學(xué)工作者掌握統(tǒng)計(jì)學(xué)知識(shí)非常重要的。

《藥學(xué)瞭望》：的確如此，那么請(qǐng)談?wù)劦?個(gè)評(píng)價(jià)方法的重要性吧。

鄭青山教授：實(shí)際上，第5個(gè)方法是專業(yè)上的可解釋性。先說說試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)的原理，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段，統(tǒng)計(jì)學(xué)人員通過隨機(jī)化方式，將各種混雜因素均衡地分配到各劑量組中，當(dāng)組間出現(xiàn)藥效差異時(shí)，就是源自用藥的不同（或稱處理），所以隨機(jī)是統(tǒng)計(jì)的基石。而定量藥理學(xué)則不同，屬于事后分析，通過建模過程扣除混雜因素，然后去發(fā)現(xiàn)暴露水平變化是否會(huì)引起效應(yīng)隨之變化，稱為E-R關(guān)系。對(duì)于較弱的E-R關(guān)系，我們總是很小心，希望在臨床終點(diǎn)以外，增加機(jī)制指標(biāo)的模型，或者從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，或者從文獻(xiàn)數(shù)據(jù)獲得證據(jù)，形成證據(jù)鏈。具有證據(jù)鏈的結(jié)論，就是穩(wěn)健的，也是可解釋的。

我報(bào)告中的第2個(gè)例子也是如此，從臨床數(shù)據(jù)本身看，PK-PD模型無可挑剔，模型很好地描述了數(shù)據(jù)，而且具有明確的E-R關(guān)系，很顯然，藥物是有效的。但是，與同靶點(diǎn)藥文獻(xiàn)數(shù)據(jù)所建的模型相比，安慰劑療效太好，用藥組的凈療效太低。注意，不同試驗(yàn)的凈療效具有良好的可比性。由于模型結(jié)果不能被外部數(shù)據(jù)所解釋，促使申辦方檢測了留置的安慰劑患者血樣，最終發(fā)現(xiàn)，部分安慰劑與試驗(yàn)藥搞混了。這種事件在早期試驗(yàn)，已發(fā)生多起，好在沒有造成誤判?？梢姡Ｐ徒Y(jié)果的可解釋性，或者說建立證據(jù)鏈，是多少重要！

《藥學(xué)瞭望》：就第2個(gè)例子的模型來說，這是一個(gè)正確模型，還是錯(cuò)誤模型？

鄭青山教授：還是回到Box那句話，“模型總是錯(cuò)的，但有些是有用的”。我讀了他的傳記，發(fā)現(xiàn)他的真實(shí)意圖是，鼓勵(lì)建模，小心誤用。但是，用“對(duì)和錯(cuò)”去評(píng)價(jià)模型，容易讓人產(chǎn)生誤解。我上面介紹是的2個(gè)例子，都不能用對(duì)錯(cuò)去判斷。比如，第2個(gè)例子，模型建得很好，如果直接用作決策的話，則產(chǎn)生誤導(dǎo)：藥效很弱，停止開發(fā)。但是，外部數(shù)據(jù)，又讓這個(gè)模型提供了線索，否則將不會(huì)發(fā)現(xiàn)錯(cuò)在何處。因此，我的結(jié)論是：模型無關(guān)對(duì)錯(cuò)，重在提供證據(jù)。

專家簡介

鄭青山

上海中醫(yī)藥大學(xué)

博士，教授，博士生導(dǎo)師，上海中醫(yī)藥大學(xué)藥物臨床研究中心主任

中國藥理學(xué)會(huì)定量藥理學(xué)專業(yè)委員會(huì)主任委員

第3屆和第5屆國際定量藥理學(xué)和新藥評(píng)價(jià)會(huì)議的大會(huì)主席

第一屆中日韓定量藥理學(xué)會(huì)議（A3 Symposium）主席；9種重要期刊編委，包括中國藥理學(xué)報(bào) (英文）、中國新藥雜志、DIA Global Forum、藥學(xué)學(xué)報(bào)、中國藥理學(xué)通報(bào)、中國臨床藥理學(xué)雜志、中國循證醫(yī)學(xué)雜志、中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)雜志、藥物不良反應(yīng)雜志

參與起草國際指南“計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)在新藥研究中的應(yīng)用”。
??? 主要從事定量藥理學(xué)和臨床藥理學(xué)研究，即基于模型化與模擬化手段，定量評(píng)價(jià)中藥臨床藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)和復(fù)方配伍的相互作用動(dòng)力學(xué)。已發(fā)表論文200余篇，SCI論文50余篇，單篇最高引用超過490次；省部級(jí)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)2項(xiàng)。與孫瑞元教授所主編的大型定量藥理學(xué)計(jì)算軟件（DAS），用戶發(fā)表應(yīng)用論文引用此軟件已達(dá)16400多次。主持過國家和省部級(jí)課題多項(xiàng)。

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