一項單中心回顧性研究系統(tǒng)評估了HER2低表達(dá)胃癌的臨床病理學(xué)特征及其預(yù)后表現(xiàn)，為后續(xù)相關(guān)研究提供了新的參考依據(jù)。

胃癌（GC）是全球發(fā)病率和死亡率均居前列的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅人群健康[1]。對于局部晚期或轉(zhuǎn)移性GC（AGC），系統(tǒng)治療始終是治療基礎(chǔ)。近年來，隨著靶向治療和免疫治療的持續(xù)發(fā)展，AGC患者的生存獲益有所改善，而腫瘤分子特征在治療策略制定中的作用也日益凸顯。在人表皮生長因子受體2（HER2）相關(guān)研究中，HER2已被確認(rèn)為GC的重要生物標(biāo)志物，其陽性率約為15%-20%，并已用于指導(dǎo)特定靶向治療方案[2]。相較之下，HER2低表達(dá)（HER2-low）在AGC中的臨床意義尚未完全明確。HER2-low通常指免疫組織化學(xué)（IHC）評分為1+，或IHC 2+且原位雜交（ISH）陰性，其臨床病理特征及預(yù)后價值在既往研究中尚缺乏系統(tǒng)證據(jù)。基于以上背景，一項回顧性研究對HER2-low在AGC中的分布特征及預(yù)后表現(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)分析，以期為后續(xù)研究提供基礎(chǔ)參考[3]。本文整理其重點內(nèi)容如下，供讀者參考。

研究方法

本回顧性隊列納入了2011年至2020年間在日本愛知癌癥中心接受含氟嘧啶聯(lián)合鉑類一線治療的不可切除或復(fù)發(fā)性胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌患者。根據(jù)HER2 IHC及ISH結(jié)果，將患者分為HER2-zero（IHC 0）、HER2-low（IHC 1+或2+/ISH陰性）和HER2-positive（IHC 3+或2+/ISH陽性）三組。HER2檢測由經(jīng)驗豐富的病理專家完成。研究提取患者臨床資料，比較不同HER2狀態(tài)的基線臨床病理學(xué)特征，并采用Kaplan-Meier方法評估無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。疾病進(jìn)展依據(jù)RECIST v1.1或臨床評估判定。生存差異通過Cox比例風(fēng)險模型分析，顯著性檢驗為雙側(cè)P<0.05。

研究結(jié)果

基線特征

研究共納入548例患者，其中HER2-zero、HER2-low和HER2-positive的比例分別為33%、45.1%和21.8%。三組患者在多項基線特征上存在比例遞增趨勢，如男性比例（56.9%，65.2%，79.2%）、腸型組織學(xué)比例（16.6%，27.9%，56.7%）、原發(fā)部位為食管胃結(jié)合部（9.9%，13.4%，24.2%）、≥2處轉(zhuǎn)移灶（43.6%，53.0%，65.8%）和肝轉(zhuǎn)移比例（12.2%，30.8%，40.8%）等。此外，HER2-low在活檢標(biāo)本中的檢出率較高（47.5%），而HER2-zero更多見于手術(shù)標(biāo)本（50.0%）。

圖1 不同HER2狀態(tài)的患者的臨床病理學(xué)特征和分布

表1 患者基線特征

生存結(jié)局

截至中位隨訪時間為14.9個月時，HER2-zero、HER2-low和HER2-positive三組中，疾病進(jìn)展分別發(fā)生于91.7%、94.7%和83.3%的患者；死亡事件發(fā)生于96.7%、91.5%和87.5%的患者。三組患者接受三線及后線治療的比例呈逐級升高趨勢。

• PFS：HER2-zero、HER2-low和HER2-positive三組的中位PFS分別為6.8個月、5.5個月和8.2個月。HER2-zero與HER2-low之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（p=0.2475），而HER2-positive患者的PFS較HER2-low組顯著延長（HR=0.69，P=0.0017）。

• OS：三組中位OS分別為13.8個月、13.6個月和23.0個月。HER2-zero與HER2-low的OS無顯著差異，而HER2-positive患者的OS明顯優(yōu)于HER2-low組（HR=0.69，P=0.0017）。

圖2 三組患者PFS和OS的Kaplan-Meier曲線

單因素和多因素分析

單因素分析中，多項基線特征被識別為影響PFS或OS的預(yù)后因素，包括ECOG PS、組織學(xué)類型、轉(zhuǎn)移灶數(shù)量、腹膜轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有無腹水、血清ALP、LDH、CEA及CA19-9水平。HER2-zero與HER2-low兩組在PFS或OS方面均未觀察到顯著差異，這一結(jié)果在單因素和多因素分析中保持一致。相比之下，HER2-positive狀態(tài)在多因素分析中被確定為相較HER2-low的獨立PFS預(yù)后因素。在OS方面，多因素分析中亦觀察到HER2-positive相較HER2-low的數(shù)值改善趨勢，但差異未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性。

表2 PFS的單因素和多因素分析

表3 OS的單因素和多因素分析

總結(jié)與展望

該研究顯示，HER2-low在AGC中占較大比例，其臨床病理學(xué)特征多介于HER2-zero與HER2-positive之間，提示其可能具有相對獨立的疾病特征。在生存方面，HER2-low與HER2-zero的PFS和OS表現(xiàn)相似，多因素分析亦未顯示顯著差異；而HER2-positive患者較HER2-low在PFS上具有統(tǒng)計學(xué)優(yōu)勢。研究同時觀察到HER2-low群體內(nèi)的組織學(xué)差異，如IHC2+/ISH陰性患者的腸型組織學(xué)比例相較HER2 IHC1+患者更高?？傮w而言，該研究為理解HER2-low亞群的臨床病理學(xué)特征提供了重要基礎(chǔ)信息。未來仍需進(jìn)一步研究，以更全面評估HER2-low在疾病生物學(xué)及潛在治療決策中的價值。

參考文獻(xiàn)：

[1]Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.

[2]Aizawa M, et al. Evaluation of HER2-based biology in 1,006 cases of gastric cancer in a Japanese population. Gastric Cancer. 2014 Jan;17(1):34-42.

[3]Narita Y, et al. Clinicopathological and prognostic significance of HER2-low expression in advanced gastric cancer: a retrospective observational study. Oncologist. 2025 Jul 4;30(7):oyae328.

審批編號：173735 有效期至：2026-12-09

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