EGFR-TKIs主要通過與EGFR酪氨酸激酶區(qū)域的三磷酸腺苷競爭性結合，從而阻斷EGFR 信號通路的傳遞 。 當患者經(jīng)EGFR-TKIs治療前后發(fā)生EGFR基因其他位點的二次突變或EGFR旁路激活等情況時，均可導致對EGFR-TKIs治療耐藥。

原發(fā)性耐藥

原發(fā)性耐藥是指腫瘤基于生物學或遺傳特性而對初始治療無響應 ，或接受EGFR-TKIs 治療3個月內疾病進展。大約30%的EGFR突變患者表現(xiàn)出對EGFR-TKIs的原發(fā)性耐藥 。

FLAURA 研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性耐藥患者在基線時存在特定分子特征，如同時存在TP53 錯義突變，或RBM10、HER2、MET、SMARCA4、RICTOR 基因異常，以及PIK3CA共突變、PTEN、RB1、CCND1/2、CCNE1、CDK4/6、BIM缺失多態(tài)性等。

繼發(fā)性耐藥

繼發(fā)性耐藥是指腫瘤初始對治療藥物敏感，或經(jīng)初始治療后患者獲得緩解或持續(xù)臨 床獲益超過3個月， 但在后續(xù)繼續(xù)治療過程中出現(xiàn)的疾病進展。

（1）EGFR 依賴性耐藥

常見EGFR 依賴性耐藥機制主要與干擾EGFR-TKIs共價結合的位點突變有關。 EGFR-20號外顯子的T790M 位點突變是一、二代 EGFR-TKIs 的主要耐藥機制。

第三代EGFR-TKIs 藥物如奧希替尼雖可同時靶向T790M 耐藥突變和 EGFR 敏 感突變 ，但C797S 、L792X 、G796S 、L718Q 等位點突變均可阻礙奧希替尼與靶點結合，導致奧希替尼EGFR 依賴性耐藥。

（2）EGFR 非依賴性耐藥

EGFR非依賴性耐藥主要包括旁路激活途徑、下游信號通路的激活，以及組織學轉化等。

① 旁路激活途徑，包括 MET 擴增或過表達、HER2 突變或擴增 、 RET融合 、 ALK融 合 、NTRK 融 合 、FGFR3 融合、ROS1 融合等。其中MET擴增較為 常見 。

FLAURA 研究中HER2擴增占2%，RET融合、ALK融合等機制發(fā)生率為1%～3 %。其他旁路活化耐藥機制還包括細胞周期基因異常，如CDK6擴增、CDK4 、擴增、CCND1擴增等。

② 下游信號通路的激活，如KRAS 、BRAF 突變，PIK3CA突變或擴增和細胞周期相關基因異常等。

KRAS G12A 、G12C 、G12D突變見于2%～7%的耐藥患者；

BRAF突變和重排也是可能的耐藥機制，最常見的是BRAF V600E突變，發(fā)生率為2 %～ 4 %；

PIK3CA是PI3K通路下游催化亞單位，突變見于3%～7%的奧希替尼一線治療耐藥患者和4%～10%的二線治療耐藥患者，其中E545K突變是最常見突變位點，此外還有 E453K 突變等。

③ 組織學轉化或表型改變，如腫瘤發(fā)生SCLC轉化、鱗癌轉化或上皮間質轉化。

組織學轉化在第三代TKIs一線應用時較后線應用更為常見 ，SCLC 轉化是最常見類型，也有鱗狀細胞癌和大細胞神經(jīng)內分泌癌轉化。

進展時液體活檢發(fā)現(xiàn)RB1和TP53突變也提示神經(jīng)內分泌轉化可能 。

FLAURA研究還包括多重耐藥機制，包括MET/CCND1，MET/BRAF V600E，ALK/EGFR C797S，EGFR/CCNE1/CCND3/HER2等。

EGFR-TKIs 聯(lián)合化療方案的耐藥機制

EGFR-TKIs 聯(lián)合化療方案在臨床應用中取得重要突破中取得重要突破?；?FLAURA2 研究的陽性結果，奧希替尼聯(lián)合化療已獲批一線治療適應證。

基于FLAURA2研究的耐藥機制分析結果顯示：奧希替尼聯(lián)合化療組與奧希替尼單藥組最常見的獲得性耐藥突變譜類似：C797S突變（單藥組更顯著）和 MET 擴增，未檢測到新的耐藥機制。

聯(lián)合方案耐藥機制沒有受化療的影響，和TKIs單藥耐藥類似 。

來源：腫瘤筆記

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