王晨 石慧玲 | 撰文

王晨 | 編輯

2024年2月13日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Onivyde（MM-398）（伊立替康脂質(zhì)體注射液）為基礎(chǔ)的四藥聯(lián)合方案，用于轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線治療。

這是一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)意義上的“臨床進(jìn)展新聞”。但這項(xiàng)批準(zhǔn)，卻在資本市場上觸發(fā)了一場遲到多年的“終局回聲”。

這一天，法國藥企益普生（Ipsen）按協(xié)議向 Merrimack Pharmaceuticals 支付了 2.25億美元的里程碑付款。而這，也成為了 Merrimack 這家公司此生最后一筆收入。

緊接著，更戲劇性的一幕發(fā)生了。

Merrimack 在公告中宣布：由于公司此后已不再擁有任何可觸發(fā)新增里程碑付款的資產(chǎn)，董事會決定——解散公司，并將這筆2.25億美元全部以“現(xiàn)金股息”的形式分配給股東。

一家其實(shí)已經(jīng)“死亡”多年的生物科技公司，在最后一刻，突然向市場拋出了最后一次“遺產(chǎn)分配“。

時(shí)間倒回到2019年的波士頓，空氣中彌漫著一股清冷的寒意。對于一家生物科技上市公司Merrimack Pharmaceuticals的員工來說，這股寒意尤為刺骨。

這家曾風(fēng)光無限的明星生物科技公司，此刻已成了一具空殼。經(jīng)過數(shù)輪的裁員，公司解雇了所有的全職員工，連董事會也已分崩離析。昔日熙熙攘攘的實(shí)驗(yàn)室空空蕩蕩，只有幾個(gè)負(fù)責(zé)清算的人員在維持著上市公司的代碼。

然而，詭異的是，這家僵尸公司的賬戶里，卻依然時(shí)不時(shí)有錢打進(jìn)來。

這些錢來自一家法國藥企 Ipsen。2017年，Ipsen 以最高10億美元（包含里程碑付款）的價(jià)格，買下了 Merrimack 旗下的一款藥物——Onivyde（MM-398）。每當(dāng)這款藥物在市場上賣出一盒，或者獲得一個(gè)新的適應(yīng)癥批準(zhǔn)，就會有一筆里程碑付款匯入 Merrimack 的空殼，然后作為分紅發(fā)給那些早已失望透頂?shù)墓蓶|。

諷刺的是，這款如今養(yǎng)活了整個(gè)公司的救命藥，在幾年前，曾是 Merrimack 內(nèi)部最不受待見的項(xiàng)目。管理層甚至不愿多看它一眼，在項(xiàng)目編號時(shí)他們用了一種“羞辱式”的方式：所有靶向脂質(zhì)體藥物的代號以3開頭，MM-398的含義是“100減2等于98”。意思是：這是我們最后才考慮做的東西。

在這個(gè)被“AI制藥”、“網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)”、“計(jì)算機(jī)模擬”等性感概念包裹的資本迷局中，MM-398 ，最后獨(dú)自扛起了所有。

而當(dāng)時(shí)在Merrimack 內(nèi)部MM-398的“升級款”藥物“MM-310”，這款被當(dāng)時(shí)的項(xiàng)目科學(xué)家更看好、更有希望的藥物，卻因?yàn)槟涿畹摹胺强茖W(xué)”的原因被管理層終止?，F(xiàn)在專利已失效，除了為這個(gè)項(xiàng)目付出近十年時(shí)間的科學(xué)家外，沒有人再記得。

舊金山的科學(xué)家與波士頓的PPT精英

時(shí)間的指針撥回2000年初。在舊金山灣區(qū)，一家名為 Hermes Biosciences 的小公司正在艱難求生。

Hermes 的故事本身就帶著宿命色彩。這家公司由一位希臘裔學(xué)術(shù)泰斗創(chuàng)立，Demetrios P. Papahadjopoulos，他既是該領(lǐng)域的開山人物，又親手做出了成功上市的脂質(zhì)體藥物 Doxil，本人就是最強(qiáng)的融資招牌。然而公司成立不到一年，這位創(chuàng)始人便意外去世，留下的團(tuán)隊(duì)幾乎全部是他的博士后，既缺乏產(chǎn)業(yè)聲望，也缺乏資本號召力。Hermes 只融到第一筆啟動(dòng)資金，此后多年在各類科研小額資助與商業(yè)項(xiàng)目之間艱難求生，勉強(qiáng)完成了一個(gè)小規(guī)模的 I 期臨床，雖已看到產(chǎn)品潛力，卻無力繼續(xù)推進(jìn)。

“我們那時(shí)候是真的窮?！币晃磺?Hermes 核心科學(xué)家回憶道。這群科學(xué)家繼承了導(dǎo)師的衣缽，信奉傳統(tǒng)的科學(xué)實(shí)證主義。

正是在這個(gè)節(jié)點(diǎn)，臺灣的 PharmaEngine（智擎）介入——這是一家專門尋找“做好一期、沒錢做二期”的項(xiàng)目接手推進(jìn)的公司，它先后兩次通過 License 方式拿走 Hermes 的亞洲、歐洲等地區(qū)權(quán)益，只保留美國市場由 Hermes 自持。依靠這些換來的資金，Hermes 才得以存活，并繼續(xù)推進(jìn)新的創(chuàng)新項(xiàng)目，其中就包括后來被 Merrimack 看中的“HER2 抗體靶向阿霉素脂質(zhì)體”——也正是這條后來不斷被并購、被轉(zhuǎn)手、最終走到臨床終點(diǎn)的命運(yùn)主線。

與此同時(shí)，在3000英里外的波士頓，另一家公司 Merrimack 正在上演完全不同的劇本。

Merrimack 是含著金湯匙出生的。它的創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)背景顯赫，匯聚了哈佛和麻省理工學(xué)院（MIT）的精英。與 Hermes 那種傳統(tǒng)藥物分子篩選土法煉鋼的氣質(zhì)不同，這群計(jì)算機(jī)出身的Merrimack 向華爾街講述了一個(gè)極具未來感的故事——“網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)”（Network Biology）。

在20年前，這個(gè)概念的性感程度不亞于今天的AI制藥——而放到現(xiàn)在，完全可以被稱作AI制藥。Merrimack 的管理層宣稱：“人體是一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，傳統(tǒng)的試錯(cuò)法太慢了。我們可以通過計(jì)算機(jī)模擬細(xì)胞信號通路，可以在源頭“設(shè)計(jì)”出最優(yōu)抗體，從而繞開傳統(tǒng)藥物研發(fā)中大量依賴試錯(cuò)的路徑，大幅壓縮研發(fā)時(shí)間、提高成功率、降低研發(fā)成本?！?/p>

正是在這套敘事之下，跨國藥企賽諾菲選擇了“相信這個(gè)故事”。他們以被稱作“MM121” 的Anti-HER3抗體項(xiàng)目為基礎(chǔ)，與 Merrimack 簽下了一份數(shù)億美元量級的授權(quán)合作協(xié)議，其中僅 upfront 就達(dá)到了約 7000 萬美元，總交易對價(jià)高達(dá) 5 億美元。交易落地后，Merrimack 手中第一次擁有了真正意義上的“巨額彈藥”。

手握巨資的 Merrimack 開始尋找獵物。Merrimack的一位高管曾在 UCSF 做博士后，和 Hermes 團(tuán)隊(duì)長期有緊密的學(xué)術(shù)互動(dòng)，深知 Hermes 手中那條“HER2 抗體靶向脂質(zhì)體”管線的真實(shí)潛力，他們看中了 Hermes 正在研發(fā)的一款 HER2 靶向脂質(zhì)體藥物（后來的 MM-302）。在波士頓精英眼中，Hermes 就像一個(gè)抱著金磚卻不知如何變現(xiàn)的鄉(xiāng)下親戚。

Merrimack 揮舞著支票簿，買下了 Hermes。那群舊金山的科學(xué)家搬到了波士頓。

當(dāng)Modeler走進(jìn)實(shí)驗(yàn)室

搬到波士頓后，前 Hermes 的科學(xué)家們遭遇了一種文化沖擊。

作為一家以計(jì)算模擬為核心競爭力的公司，Merrimack 發(fā)明了一套“奇異”的管理制度。在公司內(nèi)部，生物學(xué)家和化學(xué)家屬于“二等公民”，真正掌握話語權(quán)的是一群來自計(jì)算機(jī)背景的建模師（Modeler）。

“公司規(guī)定，每一個(gè)研發(fā)項(xiàng)目組，不管你是做藥理的還是做毒理的，必須配備一名 Modeler 做 Leader。

這種制度導(dǎo)致了一種荒誕的局面：

在一家做藥的企業(yè)里，一群做了一輩子實(shí)驗(yàn)的生物學(xué)博士，必須聽命于一個(gè)連移液槍都沒摸過的計(jì)算機(jī)專家。當(dāng)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與計(jì)算機(jī)模型出現(xiàn)矛盾時(shí)，“l(fā)eader”的本能反應(yīng)不是質(zhì)疑模型，而是質(zhì)疑實(shí)驗(yàn)：“是不是你們的操作有問題？為什么數(shù)據(jù)不符合模型的預(yù)測？”

“我告訴他們，生物學(xué)太復(fù)雜了，現(xiàn)有的參數(shù)根本不足以支撐精準(zhǔn)模擬。如果你只是用模型來解釋已知數(shù)據(jù)，那叫馬后炮；如果你想預(yù)測未知，那叫算命?！边@位科學(xué)家曾在內(nèi)部會議上抗議，“但他們聽不進(jìn)去。他們已經(jīng)把這個(gè)故事講得連自己都信了?！?/p>

在這種體制下，資源分配呈現(xiàn)出極端的兩極分化。

公司最傾注資源的是基于網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)理論設(shè)計(jì)出的幾款抗體藥物：MM-111, MM-121 MM-131, MM-141和 MM-151——從項(xiàng)目名字上以“1”開始，顯示了公司的重視程度。盡管早期臨床數(shù)據(jù)并不理想，但因?yàn)榉瞎镜暮诵臄⑹?，它們拿走了絕大部分預(yù)算，燒掉了數(shù)億美元，強(qiáng)行推進(jìn)了無數(shù)個(gè)臨床試驗(yàn)。

而 Hermes 帶來的以3字頭開始命名的脂質(zhì)體項(xiàng)目，因?yàn)閷儆诶吓杉夹g(shù)，不夠炫目，不夠 “Network”，淪為了邊緣人。

編號“98”的逆襲

在被 Merrimack 收購的資產(chǎn)包里，除了他們看重的 MM-302，還有一個(gè)贈品：伊立替康脂質(zhì)體。

管理層并不看好這個(gè)藥。他們覺得這就是個(gè)普通的化療藥改劑型，毫無技術(shù)含量，不符合“網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)”的故事。在梳理研發(fā)管線時(shí)，他們想把它賣掉或者干脆砍掉。

管理層最終給出了一個(gè)名字指代它：MM-398。

“為什么叫398？后面是98，是因?yàn)槟鞘?00減2?！币晃恢槿耸客嘎?，“意思是這東西排在最后，倒數(shù)第二才考慮它。”

MM-398 的預(yù)算幾乎為零。它之所以沒有立刻死掉，全靠臺灣合作伙伴 PharmaEngine 在大洋彼岸堅(jiān)持做完了二期臨床，并拿出了驚艷的數(shù)據(jù)。

直到看到明確的二期療效信號， Merrimack 的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)終于說服了董事會將MM-398的權(quán)益拿回來，并推進(jìn)三期臨床。

這時(shí)，Merrimack 才正式立項(xiàng)，以美國權(quán)益為基礎(chǔ)推進(jìn)三期。三期并非公司最初的主動(dòng)決策，而是在額外融資約 4000 萬美元后，才被“勉強(qiáng)同意”啟動(dòng)。即便如此，在內(nèi)部資源配置上，398 仍長期處于被系統(tǒng)性低配的狀態(tài)：三期項(xiàng)目拿到的年度預(yù)算，甚至不如部分仍停留在二期階段的“那些“1”字開頭的抗體平臺項(xiàng)目”；而真正不斷吞噬現(xiàn)金的，依然是那些對外講得最響、對內(nèi)數(shù)據(jù)卻持續(xù)失敗的Network Biology 項(xiàng)目。

2015年，奇跡發(fā)生了。

當(dāng)耗資巨大的“親兒子”MM-111, MM-121 和 MM-141, MM-151 在臨床一期、二期接連慘敗，數(shù)據(jù)一塌糊涂時(shí)，那個(gè)不受待見的MM-398 卻傳來了捷報(bào)：在難治性胰腺癌的治療中，顯著延長了患者的生存期。

這是Merrimack成立以來，唯一一個(gè)獲得臨床成功的藥物。

有趣的一幕上演了。MM-398 成功后，Merrimack 的一些管理層立刻變了一副嘴臉，他們堂而皇之地將 MM-398 的成功歸結(jié)為“網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)指導(dǎo)研發(fā)的偉大勝利”。

“這簡直是匪夷所思。”當(dāng)時(shí)參與這個(gè)項(xiàng)目的科學(xué)家們憤怒了，“這個(gè)藥跟你們的模型沒有關(guān)系，這是經(jīng)典藥理學(xué)的勝利?！痹趦?nèi)部會議上他們質(zhì)疑。

雖然這種說法在內(nèi)部遭到強(qiáng)烈反對，但資本市場并不了解這場爭論?？恐?MM-398 的獲批（商品名 Onivyde），Merrimack 終于有了真正的收入。

但398 在三期數(shù)據(jù)優(yōu)異后，原本正處在商業(yè)價(jià)值的峰值窗口期，但 Merrimack 管理層卻在關(guān)鍵時(shí)刻做出了一個(gè)誤判——拒絕高價(jià)出售，堅(jiān)持“自己商業(yè)化”。那時(shí)公司既無成熟的商業(yè)化體系，也無法承擔(dān)脂質(zhì)體產(chǎn)品在生產(chǎn)、銷售、渠道建設(shè)上的巨大資金壓力，現(xiàn)金很快被迅速消耗。

即便在這一階段，管理層仍拒絕承認(rèn) Network Biology 敘事已經(jīng)在臨床上被反復(fù)證偽，仍執(zhí)意將資源繼續(xù)投向那些“為故事而設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)”，而臨床結(jié)果卻一次次無情打臉。董事會也因此分裂為兩派：一派已清楚認(rèn)識到脂質(zhì)體才是公司唯一被驗(yàn)證的真實(shí)價(jià)值，主張徹底砍掉其他幻想項(xiàng)目、回歸“單一優(yōu)勢”；另一派則因路徑依賴與“對外講的故事下不了臺”，拒絕承認(rèn)此前判斷失誤。

加上由于之前的抗體項(xiàng)目燒錢太狠，公司早已資不抵債。為了活命，董事會做出了一個(gè)決定：將MM-398賣給法國藥企 Ipsen，成交價(jià)格反而低于三期成功時(shí)市場愿意給出的報(bào)價(jià)。

5.75億美元的首付款，加上后續(xù)最高4.5億美元的里程碑金額。這筆錢，暫時(shí)救了 Merrimack 的命。

最終，398 的成功并沒有成為戰(zhàn)略糾偏的起點(diǎn)，反而成了錯(cuò)誤路線下的一次“僥幸幸存”。

-04-

一款好藥的非正常死亡

如果說 MM-398 的故事是一出黑色幽默，那么 MM-310的故事則是一場徹頭徹尾的悲劇。

MM-310 是前Hermes團(tuán)隊(duì)傾注了全部心血的下一代產(chǎn)品，靶向Ephrin A2這是一個(gè)長效紫杉醇前藥，通過獨(dú)特的脂質(zhì)體包裹技術(shù)，旨在解決化療藥物毒性大、半衰期短的難題。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，MM-310展現(xiàn)出了極佳的安全性和療效，甚至優(yōu)于已經(jīng)獲批的MM-398。

但它也幾乎沒有什么預(yù)算，最極端的一次，公司為制定了約 1 億美元的“1字頭抗體項(xiàng)目”的預(yù)算，卻只給310一個(gè)象征性的 500 萬美元。

決定這款藥物更生死存亡的事件在于，在設(shè)計(jì)一期臨床試驗(yàn)時(shí)，項(xiàng)目組和管理層的核心沖突爆發(fā)了。

脂質(zhì)體藥物在人體內(nèi)的清除速度比普通藥物慢得多。原Hermes 的科學(xué)家根據(jù)詳盡的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)計(jì)算出，MM-310 在人體內(nèi)需要約6周才能完成代謝清除。因此，他們建議：每6周給藥一次。這樣既能保證腫瘤內(nèi)的藥物濃度，又能讓正常組織有“喘息”時(shí)間，避免毒性累積。

但外部聘請的臨床大腕（KOL）和公司的MBA 高管們認(rèn)為，紫杉醇類藥物通常是3周給藥一次。如果改成6周，戰(zhàn)線拉得太長，臨床試驗(yàn)進(jìn)度會變慢，成本會增加。

“我看過成千上萬個(gè)病人，你只看過幾百只老鼠?！盞OL 當(dāng)時(shí)以這樣的理由駁回了科學(xué)家的建議，“就按3周給一次。”

科學(xué)家們反對：“這是不一樣的分子，這是包在脂質(zhì)體里的，按3周給，藥物會在正常組織里累積，毒理很可能通不過?！?/p>

沒有人聽。在 Merrimack，Modeler和 MBA 高管的聲音遠(yuǎn)大過 Scientist。

想象中的“意外”如期而至。臨床試驗(yàn)開始后，按照3周一次的高頻給藥，病人體內(nèi)的藥物濃度果然如科學(xué)家預(yù)測的那樣，開始在正常組織中瘋狂累積。嚴(yán)重的神經(jīng)毒性出現(xiàn)了。

這時(shí)候，如果管理層將方案調(diào)整回6周一次，MM-310 依然有很大機(jī)會成功。事實(shí)上，后期的調(diào)整已經(jīng)看到了毒性降低的跡象。

但此時(shí)已經(jīng)是2018年。Merrimack的抗體項(xiàng)目已全線崩潰，公司股價(jià)跌入谷底，投資人信心盡失。管理層不再需要一個(gè)“需要時(shí)間調(diào)整”的項(xiàng)目，他們需要的是止損，是盡快減少開銷。

于是，利用“臨床出現(xiàn)毒性”作為借口，直接砍掉了 MM-310 項(xiàng)目。

參與上述項(xiàng)目的科學(xué)家回憶，如果當(dāng)時(shí)有投資者在一期關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)“接一把”，把單藥安全性（Mono Safety）完整做完，整個(gè)項(xiàng)目的命運(yùn)就可能完全不同。

他解釋道，310 的定位本就不是傳統(tǒng)意義上的單藥模型項(xiàng)目，而是圍繞“聯(lián)合治療（Combination）”進(jìn)行設(shè)計(jì)：它的毒性譜與常規(guī)化療完全不同，更溫和、安全，且具有延遲起效的特征，往往需要連續(xù)三個(gè)療程、三個(gè)劑量后，藥物才會選擇性富集到腫瘤組織。這種特性在臨床上反而形成了獨(dú)特的“窗口期”——在傳統(tǒng)化療藥物因毒副作用難以組合的階段，310 可以作為中間“插入項(xiàng)”，實(shí)現(xiàn)原本無法組合的聯(lián)合方案。團(tuán)隊(duì)當(dāng)時(shí)的構(gòu)想，是將 310 與免疫治療聯(lián)合使用，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表現(xiàn)非常理想，理論上具備極強(qiáng)的臨床想象空間。

但最終，由于連最基礎(chǔ)的一期單藥安全性都未能完整走完，整個(gè)聯(lián)合策略被迫中斷，項(xiàng)目就此擱淺。

在他看來，310的悲劇是：“臨床轉(zhuǎn)化還沒來得及發(fā)生，就被資本現(xiàn)實(shí)提前終止”。

-05-

尾聲

2019年5月，Merrimack 遣散了所有員工。

那個(gè)夢想著成為“下一個(gè)Genentech”的 CEO，也早已在2017年的重組中黯然離去。直到那一天，他一直都沒有承認(rèn)“網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)”故事的破產(chǎn)。

在親歷者眼中，Merrimack 本質(zhì)上是一家“烏托邦式理想主義與殘酷現(xiàn)實(shí)主義混合體”的公司。管理團(tuán)隊(duì)始終堅(jiān)持Network Biology那套敘事，但卻從未真正承認(rèn)過失敗。

而在傳統(tǒng)制藥路線的科學(xué)家的努力下留下的 Onivyde。這款藥物至今仍是治療晚期胰腺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)療法，每年在全球拯救著數(shù)萬名患者的生命。

對于受訪的科學(xué)家來說，這或許就是最大的慰藉。

“做藥不僅僅是 Science，它還是商業(yè)、政治和人性的博弈?！彼詈笊钏?，“資本可以加速藥物的誕生，也可以因?yàn)榘谅p易毀掉它。但最終，只有那些尊重生物學(xué)規(guī)律的數(shù)據(jù)能穿越迷霧，留在這個(gè)世界上?！?/p>

他最遺憾的是，傾注多年心血的，他們團(tuán)隊(duì)更為看好的“MM-310”，至今沒有成為一款藥，甚至沒有人再記得它。

在這個(gè)AI制藥再次火熱、新的資本故事層出不窮的今天，Merrimack 的警示，會矗立在那里嗎？還是會反復(fù)重演？

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王晨： fanxinbeijing2007