三陰性乳腺癌（TNBC）作為乳腺癌中最具侵襲性的亞型，長期以來面臨治療手段有限、易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的困境。近年來，利用免疫原性細胞死亡效應(yīng)聯(lián)合免疫療法的策略為TNBC治療帶來了新希望，然而由腺苷介導(dǎo)的免疫抑制微環(huán)境卻成為制約療效的關(guān)鍵瓶頸。近日，華西醫(yī)院羅奎/敬靜團隊在知名期刊《eBioMedicine 》（柳葉刀子刊）發(fā)表最新研究內(nèi)容：開發(fā)了一種能夠響應(yīng)腫瘤微環(huán)境刺激的納米藥物，通過協(xié)同化學-免疫治療策略，成功逆轉(zhuǎn)了腺苷介導(dǎo)的免疫抑制，為三陰性乳腺癌治療提供了新的方向。

創(chuàng)新設(shè)計：納米藥物的設(shè)計突破

腺苷驅(qū)動的免疫抑制為化療聯(lián)合A2AR/A2BR阻斷治療三陰性乳腺癌的協(xié)同作用奠定基礎(chǔ)

在TNBC的免疫抑制機制中，腺苷信號通路是近年來備受關(guān)注的關(guān)鍵因素。研究表明，TNBC組織中腺苷A2A受體和A2B受體的表達顯著上調(diào)。研究團隊設(shè)計了一種pH/組織蛋白酶B雙響應(yīng)的納米藥物POEGDE@A，用于共同遞送免疫原性細胞死亡誘導(dǎo)劑表阿霉素（EPI）和腺苷受體拮抗劑AB928。

這一納米藥物具有獨特的線性-樹枝狀聚合物結(jié)構(gòu)，通過環(huán)氧乙烷功能化甲基丙烯酸酯單體構(gòu)建而成，平均流體動力學直徑約為85.5納米，能夠在血液循環(huán)中保持穩(wěn)定。

納米藥物的智能響應(yīng)特性使其在正常組織中保持惰性，而在腫瘤微環(huán)境的酸性條件和高水平組織蛋白酶B作用下，可精準釋放藥物有效載荷。

機制解析：協(xié)同治療機制的雙重優(yōu)勢

POEGDE@A的構(gòu)建、表征及體外免疫激活效應(yīng)

POEGDE@A納米藥物的核心優(yōu)勢在于其協(xié)同治療機制。一方面，EPI誘導(dǎo)腫瘤細胞發(fā)生免疫原性細胞死亡，釋放腫瘤相關(guān)抗原和損傷相關(guān)分子模式，激活先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。

另一方面，AB928有效阻斷腺苷與A2A/A2B受體的結(jié)合，逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境，顯著增強EPI引發(fā)的免疫激活效果。

實驗證明，這種協(xié)同作用不僅促進樹突狀細胞成熟和抗原呈遞，還顯著增加了細胞毒性CD8+T細胞的腫瘤浸潤，同時減少粒細胞性髓系來源抑制細胞等免疫抑制細胞的積聚。

實驗驗證：從體外到體內(nèi)的顯著療效

POEGDE@A聯(lián)合抗PD-1療法的抗腫瘤效果

在4T1三陰性乳腺癌荷瘤小鼠模型中，POEGDE@A表現(xiàn)出卓越的抗腫瘤效果。與游離EPI相比，POEGDE@A的腫瘤生長抑制率從49.6%提高至72%。

當POEGDE@A與抗PD-1抗體聯(lián)合使用時，腫瘤生長抑制率進一步提升至79%，并顯著延長了小鼠的生存期。

重要的是，這種納米藥物系統(tǒng)還顯示出良好的生物安全性。游離EPI和AB928聯(lián)合用藥會導(dǎo)致小鼠體重嚴重下降（7天內(nèi)下降15%）甚至死亡，而POEGDE@A治療組小鼠體重穩(wěn)定，主要器官未發(fā)現(xiàn)明顯病理損傷。

免疫熒光分析進一步證實，POEGDE@A治療組腫瘤組織中鈣網(wǎng)蛋白暴露和HMGB1釋放顯著增加，CD8+T細胞浸潤水平也從15.2%提高至26.5%，表明免疫原性細胞死亡和抗腫瘤免疫應(yīng)答均得到有效激活。

POEGDE@A聯(lián)合抗PD-1誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答評估

未來展望：納米藥物在TNBC治療中的潛力

這項研究代表了針對三陰性乳腺癌的納米藥物設(shè)計重要進展。通過精準靶向腺苷介導(dǎo)的免疫抑制機制，該策略成功將“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為“熱”腫瘤，為免疫治療創(chuàng)造了有利條件。未來TNBC治療將更加注重腫瘤微環(huán)境的調(diào)控，而智能納米藥物將成為實現(xiàn)這一目標的關(guān)鍵工具。

納米藥物的精準遞送特性有望顯著提高治療效果，同時降低系統(tǒng)性毒性。隨著更多研究成果的積累，三陰性乳腺癌患者有望迎來更有效、更安全的治療選擇。

https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(25)00503-1/fulltext

【關(guān)于投稿】

轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)（360zhyx.com）是轉(zhuǎn)化醫(yī)學核心門戶，旨在推動基礎(chǔ)研究、臨床診療和產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，核心內(nèi)容涵蓋組學、檢驗、免疫、腫瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究內(nèi)容發(fā)表，歡迎聯(lián)系我們進行免費報道（公眾號菜單欄-在線客服聯(lián)系），我們的理念：內(nèi)容創(chuàng)造價值，轉(zhuǎn)化鑄就未來！

轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)（360zhyx.com）發(fā)布的文章旨在介紹前沿醫(yī)學研究進展，不能作為治療方案使用；如需獲得健康指導(dǎo)，請至正規(guī)醫(yī)院就診。

責任聲明：本稿件如有錯誤之處，敬請聯(lián)系轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)客服進行修改事宜！

微信號：zhuanhuayixue

2025年12月09-12日 中國 ? 上海

轉(zhuǎn)化醫(yī)學周

免費報名

★ 熱門內(nèi)容 ★

01

02

03

04

05

06