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01

病例介紹

患者女性，11歲1個(gè)月，2022年8月19日因“生長遲緩7年，口干、多飲、多尿1年余”收入北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科。

患兒足月順產(chǎn)（第1胎第1產(chǎn)），出生時(shí)體重2.4kg，為雙胞胎之姐，否認(rèn)窒息及產(chǎn)傷。母乳喂養(yǎng)至6個(gè)月，否認(rèn)喂養(yǎng)困難、肌張力低下。患兒4歲開始身高落后于同胞妹妹，9歲開始身高明顯落后（圖1）。2021年4月（9歲9個(gè)月），出現(xiàn)口干、多飲、多尿，體重下降2.5kg，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查空腹血糖14.11mmol/L，餐后2h血糖20.93mmol/L，糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）12.0%，尿酮體（+），尿糖（4+），總二氧化碳結(jié)合力22.4mmol/L。予胰島素強(qiáng)化降糖治療，后改為口服二甲雙胍，0.25g/次，每日3次。監(jiān)測空腹血糖5~6mmol/L，餐后2h血糖9~10mmol/L，復(fù)查HbA1c波動(dòng)范圍為6.0%~6.4%。

圖1患者生長曲線

2022年7月，因飲食控制不嚴(yán)導(dǎo)致血糖較之前升高，空腹血糖7~10mmol/L，餐后2h血糖9~15mmol/L。二甲雙胍加量至0.5g-0.25g-0.25g（早-中-晚），每日3次，加強(qiáng)生活方式干預(yù)，主食以粗糧為主，同時(shí)增加運(yùn)動(dòng)量，血糖較之前有所改善。

家族史：祖父（身高169cm）70歲時(shí)查空腹血糖7.2mmol/L，口服吡格列酮；祖母（身高156cm）50歲時(shí)診斷為糖尿病，口服阿卡波糖聯(lián)合胰島素治療；父親（身高180cm）患高尿酸血癥；母親（身高166cm）多次查空腹血糖正常；雙胞胎妹妹（身高154cm）血糖正常。既往史：無特殊。

體格檢查：血壓91/61mmHg（1mmHg=0.133kPa），脈搏86次/min；身高132cm（-2SD~-3SD），上部量67cm，下部量65cm；體重28.8kg（-1SD~-2SD），體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）16.53kg/m2，腰圍55cm，體型偏瘦，未見特殊面容；全身脂肪分布均勻，未見局部脂肪萎縮；未見黑棘皮征；雙乳發(fā)育（3期）；心肺腹查體未見異常；脊柱及四肢無明顯畸形；陰毛Ⅰ期。

實(shí)驗(yàn)室及其他輔助檢查：空腹血糖4.7mmol/L，C肽（C-peptide，C-P）0.50μg/L，胰島素15.6pmol/L；餐后2h血糖6.1mmol/L，C-P 1.65μg/L，胰島素87.6pmol/L；HbA1c 6.3%，糖化白蛋白16.9%；1型糖尿病自身抗體譜：谷氨酸脫羧酶抗體（glutamic acid decarboxylase antibody，GADA）、胰島素自身抗體（insulin autoantibodies，IAA）、胰島細(xì)胞抗體（islet cell antibody，ICA）、蛋白酪氨酸磷酸酶抗體（tyrosine phosphatase antibody，IA2）（-）；尿白蛋白肌酐比3mg/g，24h尿蛋白0.10g；血脂：總膽固醇5.02mmol/L，甘油三酯0.51mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇1.89mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇2.79mmol/L，超敏C反應(yīng)蛋白0.11mg/L，游離脂肪酸788μmol/L，隨機(jī)靜脈乳酸1.1mmol/L。停用二甲雙胍1.5d后，完善乳酸運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)（表1）：運(yùn)動(dòng)前乳酸1.6mmol/L，運(yùn)動(dòng)后即刻乳酸8.4mmol/L，運(yùn)動(dòng)后10min乳酸5.7mmol/L。眼底鏡檢查：未見眼底病變及視神經(jīng)萎縮。純音測聽+聲導(dǎo)抗：左耳高頻中度感音神經(jīng)性聽力下降，右耳輕度感音神經(jīng)性聽力下降（平均聽閾約35dB）（圖2A）。骨齡：10歲。垂體MRI：雙側(cè)基底節(jié)大致對稱異常信號(hào)，異常離子沉積可能。頭顱CT：雙側(cè)基底節(jié)區(qū)斑片狀鈣化（圖2B）。腦電圖：可見多發(fā)慢波節(jié)律。外周血管超聲：右側(cè)椎動(dòng)脈阻力指數(shù)增高，雙側(cè)頸動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈、下肢動(dòng)脈未見明顯異常。心電圖：竇性心動(dòng)過速，心率108次/min，V1~V3導(dǎo)聯(lián)T波倒置。超聲心動(dòng)圖：左心室射血分?jǐn)?shù)64%，心臟結(jié)構(gòu)及功能未見明顯異常。

表1患者簡易乳酸運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)結(jié)果

圖2患者頭顱CT及純音測聽圖示

A.純音測聽提示雙耳感音神經(jīng)性聽力下降；B.頭顱CT提示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)域?qū)ΨQ性鈣化

簽署知情同意書后，從患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中提取基因組DNA，使用特異性引物進(jìn)行線粒體DNA全長擴(kuò)增。擴(kuò)增產(chǎn)物片段化后構(gòu)建基因組DNA文庫，然后通過高通量測序儀（Illumina）進(jìn)行測序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)線粒體基因m.8649-m.16084 del7436bp雜質(zhì)性變異（圖3），對應(yīng)的臨床表型為Kearns-Sayre綜合征。

圖3一代測序驗(yàn)證本例患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中線粒體基因存在m.8649-m.16084 del7436bp雜質(zhì)性變異

本例患者突出的臨床特征包括早發(fā)糖尿病、身材矮小、雙耳感音神經(jīng)性聽力下降，結(jié)合線粒體基因檢測結(jié)果，考慮線粒體糖尿病診斷明確。經(jīng)全科大查房討論后，停用二甲雙胍，監(jiān)測空腹血糖5.4~7.5mmol/L，餐后2h血糖6~11.3mmol/L。輔以艾地苯醌30mg每日3次、維生素B1 10mg每日3次、輔酶Q10 10mg每日3次、甲鈷胺0.5mg每日2次治療。出院后因空腹血糖升高，加用甘精胰島素7U每晚1次皮下注射，監(jiān)測空腹血糖4.4~8.3mmol/L，餐后2h血糖7.6~14.1mmol/L。2022年12月，調(diào)整為德谷門冬雙胰島素早餐前及晚餐前各5U、門冬胰島素1~2U午餐前皮下注射，患者血糖控制良好。

02

線粒體堪稱細(xì)胞內(nèi)最關(guān)鍵的細(xì)胞器之一，其核心功能是生成三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）并廣泛參與細(xì)胞的各類代謝活動(dòng)。線粒體疾病是由于線粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）或核DNA（nuclear DNA，nDNA）發(fā)生突變，進(jìn)而影響線粒體代謝酶的正常功能，最終導(dǎo)致線粒體能量代謝障礙的疾病。研究顯示，此類疾病的發(fā)病率約為1/5000~1/1000[1]。在細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂時(shí)，線粒體被隨機(jī)分配至子代細(xì)胞中。只有當(dāng)突變線粒體數(shù)量累積到一定閾值時(shí)，才引發(fā)組織器官的功能紊亂。此種情況多發(fā)生于能量代謝需求旺盛的組織和器官，如大腦、心肌、骨骼肌、胰腺、胃腸道、肝臟等[2-3]。值得注意的是，由于不同組織和器官中突變線粒體與正常線粒體的比例不同，線粒體疾病的臨床表型呈現(xiàn)出顯著異質(zhì)性。這意味著即使在同一家系中，攜帶相同基因突變的患者也可能出現(xiàn)輕重不同的表型。同時(shí)，不同的基因突變還可能導(dǎo)致表型重疊的臨床綜合征[4]。

線粒體糖尿?。╩itochondrial diabetes mellitus，MDM）作為糖尿病的一種特殊類型，約占糖尿病總數(shù)的3%，其發(fā)病機(jī)制獨(dú)特且復(fù)雜[5]。線粒體氧化磷酸化是胰島素響應(yīng)葡萄糖刺激的重要步驟。mtDNA突變可導(dǎo)致線粒體呼吸亞基的表達(dá)下降，ATP生成不足，進(jìn)而引發(fā)胰島素分泌障礙。此外，線粒體功能異常還可減少體內(nèi)活性氧的清除，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞數(shù)量減少和胰島素分泌不足。這些突變進(jìn)一步影響胰島素受體底物（insulin receptor substrate，IRS）-1和IRS-2的酪氨酸磷酸化修飾過程，造成外周組織的胰島素抵抗。其中，編碼mt-tRNALeu（UUR）的MT-TL1基因發(fā)生m.3243A＞G突變是MDM中最常見的基因突變位點(diǎn)，占比高達(dá)85%。除此之外，還有20余種mtDNA位點(diǎn)突變與MDM相關(guān)，如m.3156 A＞G，m.3252 A＞G，m.3256 C＞T和m.3260 A＞G等[3,6]。1992年，Ballinger等[7]首次報(bào)道了1例母系遺傳糖尿病伴耳聾的家系，揭示了線粒體基因突變與糖尿病之間的緊密關(guān)聯(lián)，并將這一特殊疾病表型命名為母系遺傳糖尿病伴耳聾（maternally inherited diabetes and deafness，MIDD）。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，攜帶m.3243A＞G點(diǎn)突變的患者中，高達(dá)85%在70歲前被診斷為糖尿病。值得注意的是，感音神經(jīng)性耳聾往往在糖尿病之前出現(xiàn)，平均起病年齡為6歲。此類患者起病時(shí)體型偏瘦，平均BMI約為20kg/m2，且1型糖尿病自身抗體檢測呈陰性[2,8-9]。此外，與其他類型糖尿病患者相比，具有m.3243A＞G點(diǎn)突變的患者更易出現(xiàn)并發(fā)癥，如周圍神經(jīng)?。?8%）、糖尿病視網(wǎng)膜病變（62%）及糖尿病腎?。?6%）[2]。這些發(fā)現(xiàn)不僅深化了人們對MDM發(fā)病機(jī)制的理解，也為臨床診斷和治療提供了重要參考。

本例患者起病年齡偏小，同時(shí)存在糖尿病和雙耳感音神經(jīng)性聽力下降，在糖尿病分型評(píng)估中，首先高度懷疑MDM的可能性。為進(jìn)行初步篩查，筆者選用了乳酸運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)。具體方法為：在靜息狀態(tài)下采集血清乳酸樣本，隨后以中等速度（約為最大運(yùn)動(dòng)速度的40%~50%）連續(xù)上下樓梯5min，并分別在運(yùn)動(dòng)后即刻、靜坐10min或30min后再次采集血清乳酸標(biāo)本。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，若患者運(yùn)動(dòng)后即刻乳酸水平超過正常值的5倍，或休息10min后乳酸仍高于正常值的3倍，則強(qiáng)烈提示MDM的可能性[10]。本中心曾對MDM與1型糖尿病患者的乳酸運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)進(jìn)行對比研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)運(yùn)動(dòng)后即刻乳酸濃度超過5.5mmol/L時(shí)，其對MDM的診斷靈敏度為83%，特異度高達(dá)100%[11]。對于本例患者，乳酸運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步指向MDM，為疾病的準(zhǔn)確診斷提供了重要線索。最終通過線粒體基因測序，發(fā)現(xiàn)患者存在大片段基因缺失，這一發(fā)現(xiàn)與之前的臨床判斷高度一致，從而證實(shí)了MDM診斷。

文獻(xiàn)中報(bào)道的MDM，雖主要由線粒體基因的點(diǎn)突變引發(fā)，但不容忽視的是，線粒體基因的大片段缺失同樣可導(dǎo)致全身多個(gè)系統(tǒng)受累，其中約11%~19%的線粒體基因缺失患者可呈現(xiàn)糖尿病臨床表型[3,12]。本例患者經(jīng)mtDNA測序，明確顯示存在線粒體基因大片段缺失，對應(yīng)臨床表型考慮Kearns-Sayre綜合征。該綜合征是由單個(gè)大片段線粒體DNA缺失（single large-scale mitochondrial DNA deletions，SLSMDs）引起的線粒體疾病，最常累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌、心肌等關(guān)鍵系統(tǒng)，其早期癥狀常表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)眼瞼下垂、眼外肌麻痹、視力下降等眼部異常，并可能伴室性心動(dòng)過速、房室傳導(dǎo)阻滯、QT間期延長等心律失常以及肥厚型心肌病、擴(kuò)張型心肌病等心臟病變[13]。值得注意的是，Kearns-Sayre綜合征患者中約50%可出現(xiàn)感音神經(jīng)性耳聾，僅11%~14%出現(xiàn)糖尿病，且糖尿病的遺傳方式較特殊，非典型的母系遺傳，且多為散發(fā)，通常僅先證者表現(xiàn)出糖尿病，其他家庭成員則多數(shù)不受影響[3,8]。與之相比，在攜帶線粒體m.3243A＞G熱點(diǎn)突變的患者中，糖尿病的患病率高達(dá)85%，且多為母系遺傳，兩種疾病的遺傳方式存在顯著差異。

盡管本例患者的基因檢測結(jié)果與Kearns-Sayre綜合征存在關(guān)聯(lián)，但是否可直接確診為Kearns-Sayre綜合征仍需審慎考慮。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，Kearns-Sayre綜合征的臨床診斷需滿足3個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)和1個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)。主要標(biāo)準(zhǔn)包括發(fā)病年齡小于20歲、眼外肌麻痹及視網(wǎng)膜色素變性，而次要標(biāo)準(zhǔn)則包括完全性心臟傳導(dǎo)阻滯、腦脊液蛋白高于1g/L或小腦共濟(jì)失調(diào)[14-15]。肌肉活檢是該疾病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，光鏡下Gomori三色染色可觀察到大量破碎的紅色纖維和細(xì)胞色素C氧化酶染色陰性纖維，而電鏡則可發(fā)現(xiàn)異常線粒體數(shù)目增多及線粒體嵴排列紊亂等超微結(jié)構(gòu)異常。此外，外周血和/或尿液標(biāo)本的線粒體基因組測序?yàn)樵\斷提供了重要的遺傳學(xué)信息[3,13]。然而，本例患者主要表現(xiàn)為早發(fā)糖尿病、感音神經(jīng)性聽力下降及生長落后，這些癥狀并不完全符合Kearns-Sayre綜合征的主要及次要診斷標(biāo)準(zhǔn)。盡管如此，外周血線粒體基因測序揭示7436個(gè)堿基的大片段缺失（m.8649-m.16084 del），強(qiáng)烈支持了線粒體疾病的診斷，但根據(jù)當(dāng)前對線粒體疾病的認(rèn)識(shí)，尚無法將其準(zhǔn)確歸類為某一特定的線粒體疾病表型[3]。有文獻(xiàn)指出，同一患者中線粒體肌病與MDM的起病時(shí)間可能存在較大差異，糖尿病可能先于肌病出現(xiàn)[16]。單個(gè)大片段線粒體DNA缺失可能導(dǎo)致不同的組織、器官隨疾病進(jìn)展而受累。有研究顯示，在34例兒童期起病的SLSMDs患者中，孤立性眼瞼下垂是最常見的首發(fā)癥狀（47%），其次是出生后需依賴輸血支持的嚴(yán)重貧血（32%）。隨著疾病進(jìn)展，腎臟和內(nèi)分泌腺體成為最易受累的器官，約85%的患者出現(xiàn)腎小球或腎小管功能異常，內(nèi)分泌系統(tǒng)受累則可表現(xiàn)為腎上腺皮質(zhì)功能減退、甲狀腺功能減退癥、甲狀旁腺功能減退癥、糖尿病、性腺功能減退、生長激素缺乏癥（growth hormone deficiency，GHD）等[17]。因此，對于此類患者，進(jìn)行全生命周期的密切隨訪至關(guān)重要，以便及時(shí)評(píng)估可能的受累器官，并采取相應(yīng)的干預(yù)措施。本例患者不排除處于Kearns-Sayre綜合征的早期階段，隨疾病進(jìn)展可能逐漸出現(xiàn)進(jìn)行性眼外肌麻痹、視網(wǎng)膜色素變性等典型臨床表現(xiàn)。鑒于此，多學(xué)科密切隨診尤為重要，需定期評(píng)估患者的眼部癥狀和體征、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征及心電圖等，以全面掌握其疾病進(jìn)展情況。

針對MDM患者，不推薦使用二甲雙胍治療。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，攜帶m.3243A＞G突變的患者服用二甲雙胍后，神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥（如卒中樣發(fā)作）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了3.5倍，且乳酸酸中毒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也可能隨之增加[18-19]。在不依賴胰島素治療的階段，盡管部分患者選擇了磺脲類降糖藥物，但鑒于胰島素促泌劑在體外實(shí)驗(yàn)中被發(fā)現(xiàn)可能加速胰島細(xì)胞凋亡，且MDM患者對磺脲類藥物引發(fā)的低血糖非常敏感，故選擇時(shí)應(yīng)傾向于半衰期短的藥物，且從小劑量開始逐漸調(diào)整。當(dāng)前對于MDM患者的治療，雖然已有小樣本量研究探索了鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑及二肽基肽酶-4抑制劑的應(yīng)用，但這些藥物的有效性和安全性仍需更大樣本量的研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證。相比之下，胰島素在MDM患者治療中顯示出較高的安全性。本例患者長期使用二甲雙胍治療，暫未發(fā)現(xiàn)明確乳酸酸中毒證據(jù)，但從安全性角度出發(fā)，仍建議將治療方案改為胰島素治療，以確?；颊卟∏榈玫礁鼮榉€(wěn)妥有效的管理。

本例患者的臨床表現(xiàn)除糖尿病外，尤為顯著的癥狀是身材矮小。研究證實(shí)，生長障礙是線粒體疾病中較為常見的臨床表現(xiàn)。尤其當(dāng)MT-TL1、MT-TK、IARS2、MTFMT等基因發(fā)生突變或mtDNA缺失時(shí)，患者往往更易出現(xiàn)生長障礙，且身高與疾病的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[2,20]。在線粒體疾病中，身材矮小的原因往往復(fù)雜多樣，可能是多種因素共同作用的結(jié)果。如患有線粒體疾病的患兒可能面臨胎盤功能障礙、低出生體重、吞咽困難、胃腸蠕動(dòng)障礙、肌肉量減少以及其它慢性多系統(tǒng)疾病的挑戰(zhàn)，這些因素均影響身高的線性增長[21]。此外，mtDNA缺失、核基因突變及m.3243A＞G所致的線粒體疾病，有可能同時(shí)合并GHD。國外研究者曾針對8例合并GHD的Kearns-Sayre綜合征患者進(jìn)行了重組人生長激素（recombinant human GH，rhGH）替代治療的嘗試，結(jié)果顯示其中6例患者身高明顯改善，平均身高從-3.9標(biāo)準(zhǔn)差評(píng)分（standard deviation score，SDS）提升至-2.9SDS。然而，這種替代治療對于Kearns-Sayre綜合征患者的遠(yuǎn)期獲益和風(fēng)險(xiǎn)尚不明確[22]。本例患者血清胰島素樣生長因子-1水平正常，由于已確診糖尿病，故未進(jìn)一步行生長激素興奮試驗(yàn)。對于不合并GHD的患者，rhGH治療的相關(guān)研究證據(jù)較為有限，對于成年后終身高是否改善仍有待更多數(shù)據(jù)支持。

03

小結(jié)

綜上所述，對于早發(fā)糖尿病且伴隨聽力下降等多系統(tǒng)受累的患者，應(yīng)高度懷疑MDM的可能性。乳酸運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)可為MDM的診斷提供重要線索，而線粒體基因檢測則是確診該疾病的金標(biāo)準(zhǔn)。線粒體疾病的臨床表型存在顯著異質(zhì)性，且隨著病程進(jìn)展，可能出現(xiàn)多系統(tǒng)受累的情況。因此，對于此類患者，需多學(xué)科協(xié)同開展全生命周期的隨診評(píng)估，以確保全面、準(zhǔn)確把握病情，并制訂有針對性的治療方案。

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本文來源丨協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志

責(zé)任編輯丨蕾蕾

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