食欲與睡眠

最有想象空間的科學(xué)“雙黃蛋”

凌晨?jī)牲c(diǎn)，臥室里只剩下鐘表滴答的聲響和翻來覆去的身影。明明身體早已疲憊不堪，大腦卻像按下了亢奮的開關(guān)，工作的焦慮、生活的瑣碎、未來的擔(dān)憂交織成一張無(wú)形的網(wǎng)，讓人難以掙脫。這樣的夜晚，對(duì)很多人來說并非偶然，而是成為了一種常態(tài)化的困擾 —— 失眠，正悄悄侵蝕著無(wú)數(shù)人的身心健康。

為了能擁有一夜安睡，不少人將希望寄托于安眠藥。它如同深夜里的 “救命稻草”，似乎能快速終結(jié)輾轉(zhuǎn)反側(cè)的痛苦，但是，我們真的了解這些小小的藥片嗎？

守護(hù)睡眠的歷史發(fā)展

第一代安眠藥：巴比妥類

巴比妥類的邏輯非常簡(jiǎn)單：既然睡眠是神經(jīng)的休止，那就用藥物讓神經(jīng)徹底安靜。但這種睡眠缺乏深睡和快速眼動(dòng)期，腦活動(dòng)顯著減弱，副作用非常大，瑪麗蓮夢(mèng)露就因它去世，到二十世紀(jì)五十年代，這類藥每年導(dǎo)致上千例意外死亡。

第二代安眠藥：苯二氮?類

苯氮二?類藥物通過增強(qiáng)大腦的抑制信號(hào)（GABA）來強(qiáng)制鎮(zhèn)靜。長(zhǎng)期使用易產(chǎn)生依賴和耐受，導(dǎo)致劑量越用越大。突然停藥可能引發(fā)戒斷反應(yīng)及更嚴(yán)重的反跳性失眠，因此臨床已減少將其作為長(zhǎng)期治療方案。

第三代安眠藥：非苯二氮?類

非苯二氮?類藥物通過選擇性作用于大腦GABA-A受體的特定亞型，來快速誘導(dǎo)睡眠。但其仍存在藥物依賴和耐受風(fēng)險(xiǎn)，可能導(dǎo)致日間昏沉、記憶力下降或夢(mèng)游等復(fù)雜睡眠行為，因此不適合長(zhǎng)期使用。

安眠藥的發(fā)展

由傳統(tǒng)安眠藥到食欲素

多年來，人們通過服用安眠藥來幫助睡眠，但科學(xué)家一直在尋找既能有效助眠、又更接近自然睡眠的新方法。這個(gè)探索最終指向了我們大腦內(nèi)部一個(gè)有趣的系統(tǒng)——食欲素（Orexin），它就像是身體自帶的“清醒開關(guān)”。這一關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)，開啟了一條全新的失眠治療道路。

在1998 年，日本科學(xué)家柳澤正史從下丘腦分離出新物質(zhì)，斯坦福 Mignot 教授團(tuán)隊(duì)也通過基因篩查找到一種特殊物質(zhì)。兩項(xiàng)研究同月登頂級(jí)期刊《Cell》，更意外的是，這兩種原本以為分管食欲和睡眠的物質(zhì)，居然是同一種！兩位科學(xué)家也憑這一發(fā)現(xiàn)，拿下了有 “科學(xué)界奧斯卡” 之稱的科學(xué)突破獎(jiǎng)。因此食欲素的發(fā)現(xiàn)可以說是科學(xué)界的雙黃蛋。

實(shí)驗(yàn)的發(fā)現(xiàn)

食欲的研究

柳澤正史本來想通過實(shí)驗(yàn)尋找一種控制食欲的腦內(nèi)物質(zhì)，結(jié)果在下丘腦中分離出兩種新的物質(zhì)：

orexin-A和orexin-B

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),這種神經(jīng)肽給老鼠注射后，他們的胃口會(huì)變好，柳澤的團(tuán)隊(duì)覺得可以用來治療厭食癥。

睡眠的研究

而另一邊，斯坦福大學(xué)的Mignot教授和他的團(tuán)隊(duì)卻在研究另一種怪病——他的實(shí)驗(yàn)犬會(huì)在玩耍的時(shí)候突然倒下，肌肉松弛，這種怪病叫做發(fā)作性睡病。

Mignot團(tuán)隊(duì)花了十幾年的時(shí)間，去尋找背后的原因，終于通過基因的篩查也找到了一種物質(zhì)，他們稱之為hypocretin，意思是下丘腦分泌素。

（圖片來自《cell》官網(wǎng)截圖）

兩篇論文幾乎在同一時(shí)間在《cell》上發(fā)表，一個(gè)是強(qiáng)調(diào)食欲，一個(gè)是強(qiáng)調(diào)睡眠，雙方團(tuán)隊(duì)進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)這是同一種東西。后來就沿用了“食欲素”這一更加通俗易懂的名稱。

由實(shí)驗(yàn)到生產(chǎn)的發(fā)展

Mignot在獲得科學(xué)突破獎(jiǎng)后，立刻馬不停蹄的找到制藥公司開始研發(fā)藥物，其中就有一對(duì)科學(xué)家夫妻靈光一現(xiàn)：

既然缺食欲素會(huì)嗜睡，那反過來如果人為降低食欲素，是不是就能夠幫助失眠的人入睡？

于是，全新一代安眠藥的思路誕生了——不是靠鎮(zhèn)壓大腦，而是關(guān)掉那個(gè)讓你保持覺醒的警鈴，自然的進(jìn)入睡眠模式。

更何況很多失眠其實(shí)本來就是因?yàn)閴毫Υ螅瑫r(shí)差亂，導(dǎo)致食欲素系統(tǒng)加班過度，阻斷它相當(dāng)于給身體找回了自然的節(jié)律。

這對(duì)科學(xué)家夫妻原本在羅氏任職，團(tuán)隊(duì)一度擁有極高的研究自由度?？珊髞?，公司空降了一位只崇尚利潤(rùn)、不重視科研的領(lǐng)導(dǎo)，團(tuán)隊(duì)風(fēng)格也隨之大變，凡事都要向錢看齊。

無(wú)法適應(yīng)這種轉(zhuǎn)變的夫妻二人，索性帶著兩位伙伴辭職單干，創(chuàng)立了屬于自己的公司愛可泰隆。也正是在創(chuàng)業(yè)之后，他們瞄準(zhǔn)了食欲素這顆 “雙黃蛋”，決心研發(fā)一款能同時(shí)阻斷 OX1R 和 OX2R 兩種食欲素受體的藥物，從底層邏輯上顛覆傳統(tǒng)安眠藥的研發(fā)思路。

曲折的歷程：

因?yàn)槭且环N全新機(jī)制的藥物，在一開始的研發(fā)上就處于很難找到思路的狀態(tài)。在開發(fā)出另外一種治療肺動(dòng)脈高壓的藥物Tracleer后，這對(duì)夫妻將賺到的幾十億美金又投入到食欲素的研究當(dāng)中，但在藥物上市的最后一個(gè)階段-臨床三期實(shí)驗(yàn)中功虧一簣，資金打了水漂，公司也在2017年被強(qiáng)生收購(gòu)，夫妻二人拼盡最后的力量將核心的研發(fā)部門拆分出來，成立了一家新的公司：

idorsia——全力發(fā)展食欲素安眠藥。

“思考、藥物發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)新是一門藝術(shù)”

夫妻二人在采訪中說道。

或許正是這個(gè)理念，為idorsia吸引來了最早發(fā)現(xiàn)食欲素和睡眠關(guān)系機(jī)制的那位科學(xué)家-Mignot。

在Mignot的協(xié)助下，食欲素的臨床實(shí)驗(yàn)在全球范圍內(nèi)推廣，最后的難關(guān)也被打通——

2022年達(dá)利雷生上市。

達(dá)利雷生的作用機(jī)制

（圖片來自先聲藥業(yè)官網(wǎng) 鹽酸達(dá)利雷生片說明書 ）

食欲素與食欲

食欲素與其他控制饑餓感與食欲的激素不同的是，它屬于神經(jīng)肽，只在大腦中起作用，也就是說它作用的是大腦的欲望和動(dòng)機(jī)系統(tǒng)，而不是軀體的感覺系統(tǒng)。

那么食欲素到底是如何掌管睡眠的呢？

實(shí)際上食欲素的重點(diǎn)不在于食而在于欲，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，激活食欲素系統(tǒng)可以產(chǎn)生令人振奮的感覺，欲望在動(dòng)物身上最明顯的體現(xiàn)就是食欲，而人類的七情六欲就多得多了，食欲素在人體內(nèi)控制的是對(duì)各種物質(zhì)，情感的欲望。

講到這里食欲素類的安眠藥為什么能夠助眠，其實(shí)就很清楚了，白天食欲素系統(tǒng)努力地工作，我們就要振奮精神，有了去做各種各樣事情的動(dòng)機(jī)。晚上食欲素開始減少分泌，大腦開始擺爛，自然而然就睡著了。

而食欲素類安眠藥的機(jī)制就是直接堵住食欲素受體，讓食欲素不發(fā)揮作用，大腦就自然認(rèn)為該睡覺了，帶來了天然的睡眠節(jié)律。

失眠的困擾，從來都不是 “熬一熬就過去” 的小事；安眠藥的選擇，也絕非 “隨便吃一顆” 那么簡(jiǎn)單。

從傳統(tǒng)助眠手段到以達(dá)利雷生為代表的新型藥物，人類對(duì)抗失眠的腳步從未停下 ——選對(duì)方法、遵醫(yī)囑用藥，才是對(duì)自己睡眠健康的負(fù)責(zé)。

愿你告別輾轉(zhuǎn)反側(cè)的夜晚，每晚都能擁一份安穩(wěn)睡眠，晨起遇見滿窗陽(yáng)光。

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（本文無(wú)注釋配圖均來自@鹿哥Gustav 視頻截圖）