食欲與睡眠

最有想象空間的科學“雙黃蛋”

凌晨兩點，臥室里只剩下鐘表滴答的聲響和翻來覆去的身影。明明身體早已疲憊不堪，大腦卻像按下了亢奮的開關，工作的焦慮、生活的瑣碎、未來的擔憂交織成一張無形的網(wǎng)，讓人難以掙脫。這樣的夜晚，對很多人來說并非偶然，而是成為了一種常態(tài)化的困擾 —— 失眠，正悄悄侵蝕著無數(shù)人的身心健康。

為了能擁有一夜安睡，不少人將希望寄托于安眠藥。它如同深夜里的 “救命稻草”，似乎能快速終結輾轉反側的痛苦，但是，我們真的了解這些小小的藥片嗎？

守護睡眠的歷史發(fā)展

第一代安眠藥：巴比妥類

巴比妥類的邏輯非常簡單：既然睡眠是神經(jīng)的休止，那就用藥物讓神經(jīng)徹底安靜。但這種睡眠缺乏深睡和快速眼動期，腦活動顯著減弱，副作用非常大，瑪麗蓮夢露就因它去世，到二十世紀五十年代，這類藥每年導致上千例意外死亡。

第二代安眠藥：苯二氮?類

苯氮二?類藥物通過增強大腦的抑制信號（GABA）來強制鎮(zhèn)靜。長期使用易產(chǎn)生依賴和耐受，導致劑量越用越大。突然停藥可能引發(fā)戒斷反應及更嚴重的反跳性失眠，因此臨床已減少將其作為長期治療方案。

第三代安眠藥：非苯二氮?類

非苯二氮?類藥物通過選擇性作用于大腦GABA-A受體的特定亞型，來快速誘導睡眠。但其仍存在藥物依賴和耐受風險，可能導致日間昏沉、記憶力下降或夢游等復雜睡眠行為，因此不適合長期使用。

安眠藥的發(fā)展

由傳統(tǒng)安眠藥到食欲素

多年來，人們通過服用安眠藥來幫助睡眠，但科學家一直在尋找既能有效助眠、又更接近自然睡眠的新方法。這個探索最終指向了我們大腦內部一個有趣的系統(tǒng)——食欲素（Orexin），它就像是身體自帶的“清醒開關”。這一關鍵發(fā)現(xiàn)，開啟了一條全新的失眠治療道路。

在1998 年，日本科學家柳澤正史從下丘腦分離出新物質，斯坦福 Mignot 教授團隊也通過基因篩查找到一種特殊物質。兩項研究同月登頂級期刊《Cell》，更意外的是，這兩種原本以為分管食欲和睡眠的物質，居然是同一種！兩位科學家也憑這一發(fā)現(xiàn)，拿下了有 “科學界奧斯卡” 之稱的科學突破獎。因此食欲素的發(fā)現(xiàn)可以說是科學界的雙黃蛋。

實驗的發(fā)現(xiàn)

食欲的研究

柳澤正史本來想通過實驗尋找一種控制食欲的腦內物質，結果在下丘腦中分離出兩種新的物質：

orexin-A和orexin-B

實驗發(fā)現(xiàn),這種神經(jīng)肽給老鼠注射后，他們的胃口會變好，柳澤的團隊覺得可以用來治療厭食癥。

睡眠的研究

而另一邊，斯坦福大學的Mignot教授和他的團隊卻在研究另一種怪病——他的實驗犬會在玩耍的時候突然倒下，肌肉松弛，這種怪病叫做發(fā)作性睡病。

Mignot團隊花了十幾年的時間，去尋找背后的原因，終于通過基因的篩查也找到了一種物質，他們稱之為hypocretin，意思是下丘腦分泌素。

（圖片來自《cell》官網(wǎng)截圖）

兩篇論文幾乎在同一時間在《cell》上發(fā)表，一個是強調食欲，一個是強調睡眠，雙方團隊進行對比發(fā)現(xiàn)這是同一種東西。后來就沿用了“食欲素”這一更加通俗易懂的名稱。

由實驗到生產(chǎn)的發(fā)展

Mignot在獲得科學突破獎后，立刻馬不停蹄的找到制藥公司開始研發(fā)藥物，其中就有一對科學家夫妻靈光一現(xiàn)：

既然缺食欲素會嗜睡，那反過來如果人為降低食欲素，是不是就能夠幫助失眠的人入睡？

于是，全新一代安眠藥的思路誕生了——不是靠鎮(zhèn)壓大腦，而是關掉那個讓你保持覺醒的警鈴，自然的進入睡眠模式。

更何況很多失眠其實本來就是因為壓力大，時差亂，導致食欲素系統(tǒng)加班過度，阻斷它相當于給身體找回了自然的節(jié)律。

這對科學家夫妻原本在羅氏任職，團隊一度擁有極高的研究自由度?？珊髞?，公司空降了一位只崇尚利潤、不重視科研的領導，團隊風格也隨之大變，凡事都要向錢看齊。

無法適應這種轉變的夫妻二人，索性帶著兩位伙伴辭職單干，創(chuàng)立了屬于自己的公司愛可泰隆。也正是在創(chuàng)業(yè)之后，他們瞄準了食欲素這顆 “雙黃蛋”，決心研發(fā)一款能同時阻斷 OX1R 和 OX2R 兩種食欲素受體的藥物，從底層邏輯上顛覆傳統(tǒng)安眠藥的研發(fā)思路。

曲折的歷程：

因為是一種全新機制的藥物，在一開始的研發(fā)上就處于很難找到思路的狀態(tài)。在開發(fā)出另外一種治療肺動脈高壓的藥物Tracleer后，這對夫妻將賺到的幾十億美金又投入到食欲素的研究當中，但在藥物上市的最后一個階段-臨床三期實驗中功虧一簣，資金打了水漂，公司也在2017年被強生收購，夫妻二人拼盡最后的力量將核心的研發(fā)部門拆分出來，成立了一家新的公司：

idorsia——全力發(fā)展食欲素安眠藥。

“思考、藥物發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)新是一門藝術”

夫妻二人在采訪中說道。

或許正是這個理念，為idorsia吸引來了最早發(fā)現(xiàn)食欲素和睡眠關系機制的那位科學家-Mignot。

在Mignot的協(xié)助下，食欲素的臨床實驗在全球范圍內推廣，最后的難關也被打通——

2022年達利雷生上市。

達利雷生的作用機制

（圖片來自先聲藥業(yè)官網(wǎng) 鹽酸達利雷生片說明書 ）

食欲素與食欲

食欲素與其他控制饑餓感與食欲的激素不同的是，它屬于神經(jīng)肽，只在大腦中起作用，也就是說它作用的是大腦的欲望和動機系統(tǒng)，而不是軀體的感覺系統(tǒng)。

那么食欲素到底是如何掌管睡眠的呢？

實際上食欲素的重點不在于食而在于欲，有動物實驗表明，激活食欲素系統(tǒng)可以產(chǎn)生令人振奮的感覺，欲望在動物身上最明顯的體現(xiàn)就是食欲，而人類的七情六欲就多得多了，食欲素在人體內控制的是對各種物質，情感的欲望。

講到這里食欲素類的安眠藥為什么能夠助眠，其實就很清楚了，白天食欲素系統(tǒng)努力地工作，我們就要振奮精神，有了去做各種各樣事情的動機。晚上食欲素開始減少分泌，大腦開始擺爛，自然而然就睡著了。

而食欲素類安眠藥的機制就是直接堵住食欲素受體，讓食欲素不發(fā)揮作用，大腦就自然認為該睡覺了，帶來了天然的睡眠節(jié)律。

失眠的困擾，從來都不是 “熬一熬就過去” 的小事；安眠藥的選擇，也絕非 “隨便吃一顆” 那么簡單。

從傳統(tǒng)助眠手段到以達利雷生為代表的新型藥物，人類對抗失眠的腳步從未停下 ——選對方法、遵醫(yī)囑用藥，才是對自己睡眠健康的負責。

愿你告別輾轉反側的夜晚，每晚都能擁一份安穩(wěn)睡眠，晨起遇見滿窗陽光。

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（本文無注釋配圖均來自@鹿哥Gustav 視頻截圖）