2025年11月28日，石溪大學(xué)Alfredo Fontanini在Science Advances發(fā)表：Cortical dopaminergic signaling mediates planning of directional movements，揭示了皮層多巴胺能信號傳導(dǎo)介導(dǎo)定向運動的規(guī)劃。

前外側(cè)運動皮層（ALM）是研究定向運動規(guī)劃的重要模型，其神經(jīng)元在動作前表現(xiàn)出預(yù)測左右舔舐的預(yù)備活動。盡管ALM動態(tài)與行為的關(guān)系逐漸明晰，但方向性活動的來源尚不清楚。本研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠執(zhí)行定向舔舐任務(wù)時，多巴胺（DA）信號及表達(dá)D1受體（D1R+）的神經(jīng)元活動能追蹤舔舐的準(zhǔn)備與執(zhí)行并偏向編碼對側(cè)方向的運動規(guī)劃。單側(cè)光遺傳操控D1R+神經(jīng)元或多巴胺輸入可特異性影響對側(cè)舔舐行為。結(jié)果表明，皮層多巴胺系統(tǒng)在定向運動準(zhǔn)備中起關(guān)鍵作用。

圖一 任務(wù)執(zhí)行過程中ALM內(nèi)DA動態(tài)變化

本研究訓(xùn)練了40只頭部固定小鼠執(zhí)行味覺引導(dǎo)的雙選擇任務(wù)。小鼠需先對中央出水口完成五次干舔以觸發(fā)味覺刺激（蔗糖或氯化鈉），隨后在3秒延遲后通過向左或右出水口舔舐報告判斷。正確選擇獲水獎勵，錯誤則觸發(fā)10秒懲罰。

結(jié)果：

味覺-方向映射在小鼠間平衡且行為分析顯示小鼠對兩種刺激辨別準(zhǔn)確率高、無左右或中央/側(cè)向舔舐偏向，表明其能對稱準(zhǔn)備動作。酪氨酸羥化酶染色證實ALM存在DA輸入。光纖記錄顯示，在7只熟練小鼠中，DA信號在中央舔舐前上升、結(jié)束后回落；而在側(cè)向舔舐試次中，DA從延遲期開始緩慢上升，于選擇期達(dá)峰。中央與側(cè)向舔舐相關(guān)的DA釋放起始時間顯著不同。味覺采樣階段DA對兩種刺激無差異；但在延遲期和選擇期，對側(cè)舔舐引發(fā)的DA信號顯著強于同側(cè)且該方向偏好僅出現(xiàn)在正確試次中。發(fā)現(xiàn)NE在延遲期無對側(cè)偏向，選擇期甚至偏向同側(cè)，與DA模式相反，驗證了DA信號的特異性。綜上，ALM中DA水平在中央和側(cè)向舔舐的準(zhǔn)備與執(zhí)行中均升高，并在正確試次的延遲期表現(xiàn)出對對側(cè)動作的方向依賴性調(diào)控。

圖二 ALM中D1受體陽性神經(jīng)元的預(yù)備性活動

作者進一步探究了ALM中D1受體陽性（D1R+）神經(jīng)元是否參與舔舐動作的準(zhǔn)備。

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結(jié)果：

通過在D1R-Cre小鼠中特異性標(biāo)記D1R+神經(jīng)元并結(jié)合泛神經(jīng)元鈣成像，作者在8只執(zhí)行任務(wù)的小鼠中記錄到963個D1R+和4382個D1R?神經(jīng)元，占比約19%，符合皮層中該細(xì)胞類型的自然比例。兩類神經(jīng)元均對任務(wù)有反應(yīng)，包括對味覺刺激和舔舐動作的響應(yīng)，但對味覺刺激的反應(yīng)在類型、時間或強度上無顯著差異。關(guān)鍵區(qū)別出現(xiàn)在舔舐準(zhǔn)備階段：無論是在第一次干舔（中央舔舐）前還是在延遲期為側(cè)向舔舐做準(zhǔn)備時，D1R+神經(jīng)元都比D1R?神經(jīng)元更早啟動預(yù)備活動、更快達(dá)到峰值，且這種優(yōu)勢僅在正確試次中顯現(xiàn)。這些結(jié)果表明，D1R+神經(jīng)元特異性地參與運動準(zhǔn)備過程，其快速、提前的活動提示它們在ALM中通過多巴胺信號調(diào)控，在定向運動規(guī)劃中發(fā)揮獨特作用。

圖三 D1R+神經(jīng)元對舔舐方向的偏好

在ALM中，多巴胺信號在小鼠準(zhǔn)備正確對側(cè)舔舐時明顯強于同側(cè)。為檢驗D1R+神經(jīng)元是否也有類似方向偏好，作者比較了它們在對側(cè)與同側(cè)正確試次中的活動。

結(jié)果：

雖然D1R+和D1R?神經(jīng)元都能在延遲期和選擇期表現(xiàn)出方向選擇性，但D1R+神經(jīng)元中偏好對側(cè)的細(xì)胞比例顯著更高，整體偏向?qū)?cè)；而D1R?神經(jīng)元的對側(cè)與同側(cè)偏好比例大致相當(dāng)。進一步分析顯示，D1R+神經(jīng)元在延遲期和選擇期均表現(xiàn)出明顯的對側(cè)偏向且其對側(cè)偏好神經(jīng)元的選擇性強度顯著高于同側(cè)偏好神經(jīng)元；相比之下，D1R?神經(jīng)元兩類偏好細(xì)胞的強度無差異。群體比較也表明，D1R+神經(jīng)元的整體方向選擇性指數(shù)在兩個階段都顯著高于D1R?神經(jīng)元，尤其在延遲期，其對側(cè)偏好更強、啟動更早。有趣的是，D1R+同側(cè)偏好神經(jīng)元的選擇性反而略弱、啟動更晚，更接近實際動作發(fā)生時間。在錯誤試次中，D1R+神經(jīng)元的方向選擇性明顯減弱，與D1R?神經(jīng)元無異，因此后續(xù)分析聚焦于正確試次。綜上，D1R+神經(jīng)元不僅編碼對側(cè)舔舐計劃，而且其方向選擇性出現(xiàn)更早、更強，與局部多巴胺信號模式高度一致，顯著區(qū)別于D1R?神經(jīng)元，凸顯其在運動準(zhǔn)備中的特異性作用。

圖四 多巴胺通過D1受體神經(jīng)元調(diào)控ALM對側(cè)運動準(zhǔn)備

為檢驗D1R+神經(jīng)元在方向性行為中的作用，作者在D1R-Cre小鼠ALM中表達(dá)光敏抑制蛋白GtACR2并在任務(wù)的采樣期或延遲期進行單側(cè)光遺傳抑制。

結(jié)果：

采樣期抑制對行為無影響；而延遲期抑制顯著降低對側(cè)試次的正確率并延長反應(yīng)時間，同側(cè)試次則不受影響，表明抑制D1R+神經(jīng)元會引發(fā)向同側(cè)舔舐的偏向。進一步操控多巴胺輸入：在DAT-Cre小鼠VTA表達(dá)ChR2于ALM局部激活多巴胺末梢。延遲期激活顯著降低同側(cè)試次正確率（小鼠更傾向錯誤地舔?qū)?cè)），對側(cè)試次不變；反之，用JAWS在延遲期抑制多巴胺輸入，則損害對側(cè)試次表現(xiàn)，同側(cè)不受影響。綜上，ALM中D1R+神經(jīng)元在延遲期對正確準(zhǔn)備對側(cè)舔舐至關(guān)重要，而多巴胺輸入在此階段是驅(qū)動該過程所必需的。光遺傳調(diào)控多巴胺環(huán)路可雙向操縱方向選擇：激活促進對側(cè)偏向，抑制則削弱對側(cè)準(zhǔn)備，表明多巴胺通過D1受體調(diào)控運動規(guī)劃的功能。

該研究揭示了皮層多巴胺信號通過D1受體神經(jīng)元特異性調(diào)控對側(cè)定向運動的準(zhǔn)備過程，闡明了多巴胺不僅參與獎賞和動機，還在運動規(guī)劃中發(fā)揮直接而精確的作用，為理解運動控制的神經(jīng)機制及多巴胺相關(guān)疾?。ㄈ缗两鹕。┨峁┝诵乱暯?。

文章來源

DOI: 10.1126/sciadv.adt2730

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