2025年11月28日，巴塞羅那瓦爾德希布倫研究所Carmen Espejo在Journal of Neuroinflammation發(fā)表：Reprogramming autoimmunity: inducing antigen-specific tolerance via apoptotic mimicry in an experimental model of multiple sclerosis，揭示了重編程自身免疫：通過凋亡模擬在多發(fā)性硬化癥實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭姓T導(dǎo)抗原特異性免疫耐受。

多發(fā)性硬化癥（MS）是一種由自身免疫攻擊髓鞘引起的疾病，亟需抗原特異性免疫耐受療法。本研究在EAE小鼠模型中使用負(fù)載MOG抗原的磷脂酰絲氨酸（PS）脂質(zhì)體（模擬凋亡小體）進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)無論在發(fā)病前或癥狀出現(xiàn)后，單次腹腔、靜脈或皮內(nèi)注射均顯著緩解疾病。療效依賴于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）、B細(xì)胞及IL-10/TGF-β；清除這些成分可完全消除保護(hù)作用。靜脈給藥還能抑制樹突狀細(xì)胞活化、減少炎癥因子、誘導(dǎo)致病T細(xì)胞耗竭并擴(kuò)增Treg和調(diào)節(jié)性B細(xì)胞。該方法安全、簡便、抗原特異性強(qiáng)，為MS治療提供了極具轉(zhuǎn)化前景的新策略。

圖一 MOG負(fù)載型磷脂酰絲氨酸（PS）脂質(zhì)體在EAE中的療效

作者開發(fā)了一種基于磷脂酰絲氨酸（PS）脂質(zhì)體的技術(shù)平臺(tái)可高效包載多種自身抗原。研究中將MOG??–??以0.5 mg/mL或1 mg/mL濃度包載于PS脂質(zhì)體并對(duì)其粒徑、多分散指數(shù)、ζ電位和包封率等關(guān)鍵理化參數(shù)進(jìn)行了全面表征。

結(jié)果：

在EAE小鼠模型中，單次腹腔注射200 μL、含0.5 mg/mL MOG??–??的PS脂質(zhì)體（疾病誘導(dǎo)后第5天給藥）顯著減輕疾?。翰糠中∈笸耆窗l(fā)病，而所有空白脂質(zhì)體對(duì)照組均發(fā)展為EAE；即便發(fā)病，治療組也表現(xiàn)出明顯延遲的發(fā)病時(shí)間和更緩和的病程。相比之下，1 mg/mL劑量雖仍有效，但神經(jīng)癥狀發(fā)生率更高（77.8%）且臨床獲益不如0.5 mg/mL組。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)顯示，即使將給藥體積減少至25 μL（濃度仍為0.5 mg/mL），仍能改善EAE結(jié)局，盡管保護(hù)效果略弱。綜上，單次腹腔注射200 μL、0.5 mg/mL MOG-PS脂質(zhì)體可實(shí)現(xiàn)最佳療效，顯著降低EAE發(fā)病率和嚴(yán)重程度，為后續(xù)機(jī)制和轉(zhuǎn)化研究奠定了基礎(chǔ)。

圖二 MOG負(fù)載的PS脂質(zhì)體可下調(diào)促炎性免疫反應(yīng)

為探究MOG??–??負(fù)載型PS脂質(zhì)體在疾病發(fā)生前如何調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，作者在治療后第4天（免疫后第9天）分析了小鼠脾臟中的T細(xì)胞和B細(xì)胞。

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結(jié)果：

CD4?/CD8? T細(xì)胞比例升高且兩類T細(xì)胞活化程度更高；效應(yīng)型和效應(yīng)記憶型CD4?與CD8? T細(xì)胞增多，并高表達(dá)抑制性受體PD-1（CD8?）或PD-1/Tim-3（CD4?），提示其功能可能被“剎車”調(diào)控；調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）顯著擴(kuò)增，尤其是具有更強(qiáng)抑制能力的CD39?CD4?FoxP3?亞群；總B細(xì)胞比例下降、活化減弱，主要由于致病相關(guān)的B2細(xì)胞減少，而調(diào)節(jié)性B細(xì)胞比例未明顯變化。這些變化整體呈現(xiàn)出促炎反應(yīng)受控、調(diào)節(jié)性通路增強(qiáng)的特征，符合抗原特異性免疫耐受的典型表現(xiàn)。

圖三 MOG負(fù)載型PS脂質(zhì)體的預(yù)防性和治療性應(yīng)用

為評(píng)估MOG負(fù)載型PS脂質(zhì)體是否具有預(yù)防自身免疫反應(yīng)的能力，作者在EAE誘導(dǎo)前兩天腹腔注射200微升、濃度為0.5毫克每毫升的MOG??–??負(fù)載型PS脂質(zhì)體。

結(jié)果：

結(jié)果顯示，接受MOG脂質(zhì)體治療的小鼠與空白脂質(zhì)體組小鼠一樣均發(fā)展為EAE；但MOG脂質(zhì)體組疾病發(fā)作時(shí)間反而早于對(duì)照組。接下來，作者旨在驗(yàn)證MOG-PS脂質(zhì)體是否能夠改善臨床癥狀。為此在EAE小鼠已出現(xiàn)神經(jīng)癥狀后，腹腔注射200微升、0.5毫克每毫升的MOG??–??負(fù)載型PS脂質(zhì)體。小鼠在免疫后第12至14天根據(jù)累積評(píng)分、發(fā)病時(shí)間和治療當(dāng)天的臨床評(píng)分被隨機(jī)分為病情相當(dāng)?shù)慕M別。單次給予MOG負(fù)載型PS脂質(zhì)體即可逆轉(zhuǎn)臨床癥狀并顯著改善已出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙小鼠的EAE病程。值得注意的是，在11只接受MOG脂質(zhì)體治療的小鼠中，有81.8%表現(xiàn)出更輕的疾病進(jìn)程或臨床恢復(fù)。這些結(jié)果表明，這種基于脂質(zhì)體的抗原特異性療法對(duì)已建立的自身免疫性疾病具有顯著治療意義，并具備向臨床實(shí)踐轉(zhuǎn)化的潛力。

圖四 探索可轉(zhuǎn)化應(yīng)用于人類的替代給藥途徑

為推動(dòng)臨床轉(zhuǎn)化，作者評(píng)估了更適用于人類的給藥途徑。

結(jié)果：

在EAE發(fā)病前（免疫后第5天）鼻內(nèi)給藥無效，但單次皮內(nèi)均能減輕疾病，其中靜脈給藥效果更顯著。在已發(fā)病小鼠中，單次皮內(nèi)注射無效，但分3次或5次給藥（每次間隔5天）可顯著緩解癥狀：三次給藥組中，8只小鼠從癥狀峰值恢復(fù)（對(duì)照組僅2只）；五次給藥組中，7只恢復(fù)（對(duì)照組僅1只）。長期隨訪至免疫后60天顯示，皮內(nèi)多次治療的療效可持續(xù)維持。這些結(jié)果表明，靜脈單次或皮內(nèi)多次給予MOG-PS脂質(zhì)體是具有臨床可行性的有效策略。

綜上所述，負(fù)載MOG肽段的PS脂質(zhì)體通過模擬凋亡小體有效誘導(dǎo)抗原特異性免疫耐受，在EAE模型中兼具預(yù)防與治療作用。其機(jī)制依賴于Treg和Breg的擴(kuò)增不引起全身免疫抑制；靜脈給藥高效且臨床可行。憑借良好的安全性、低免疫原性、制備簡便及可擴(kuò)展性，該平臺(tái)不僅適用于多發(fā)性硬化癥，也為其他自身免疫病的精準(zhǔn)免疫治療提供了極具前景的轉(zhuǎn)化策略。

文章來源

https://doi.org/10.1186/s12974-025-03618-w

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