Title：Lifespan Normative Models of White Matter Fractional Anisotropy: Applications to Early Psychosis

發(fā)表時(shí)間：2025.8.1

Journal：Biological Psychiatry

2025 影響因子：9.1

Keywords：Diffusion MRI; Lifespan trajectories; Normative models; Precision medicine; Psychosis; White matter integrity.

省流總結(jié)：

精神類疾病長期面臨的核心挑戰(zhàn)在于高度的個(gè)體異質(zhì)性。傳統(tǒng)的組間比較方法主要依賴患者群體與健康對(duì)照的平均差異，難以揭示個(gè)體層面的神經(jīng)偏離模式，從而限制了精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展。本研究以Normative Models為框架，利用大規(guī)模腦成像數(shù)據(jù)（UK Biobank + HCP + HCP Early Psychosis cohort）建立跨壽命的參考基準(zhǔn)，首次實(shí)現(xiàn)了對(duì)白質(zhì)結(jié)構(gòu)的個(gè)體化偏離檢測。通過這一方法，每位患者的大腦影像數(shù)據(jù)都可被映射到 “正常范圍”上，從而清晰地識(shí)別出具體的異常區(qū)域與偏離程度。在此基礎(chǔ)上，研究引入多視角稀疏典型相關(guān)分析（msCCA），將個(gè)體的神經(jīng)偏離模式與臨床癥狀維度相聯(lián)系，進(jìn)一步揭示了不同癥狀背后的特定神經(jīng)異常組合。這一設(shè)計(jì)強(qiáng)調(diào)了規(guī)范模型在服務(wù)精準(zhǔn)醫(yī)療中的獨(dú)特價(jià)值——不僅能識(shí)別疾病相關(guān)的異常，還能量化并解釋患者間的差異。本研究不僅填補(bǔ)了擴(kuò)散MRI規(guī)范建模的空白，也為精神疾病的個(gè)體化診斷與干預(yù)提供了新的工具和方法學(xué)基礎(chǔ)，對(duì)推動(dòng)精神疾病研究和臨床實(shí)踐邁向精準(zhǔn)醫(yī)療具有重要意義。

Key words Gallery

FA（Fractional Anisotropy，各項(xiàng)異性分?jǐn)?shù)）:白質(zhì)結(jié)構(gòu)的核心擴(kuò)散MRI指標(biāo)，反映水分子在腦組織中的方向性擴(kuò)散，間接體現(xiàn)神經(jīng)纖維的完整性和排列方向。

Normative Models（規(guī)范模型）:利用大量健康人的數(shù)據(jù)建立的“正常參考框架”，用于判斷個(gè)體的腦部結(jié)構(gòu)或功能是否偏離常態(tài)。

msCCA （multi-view sparse Canonical Correlation Analysis）:一種多模態(tài)關(guān)聯(lián)分析方法，可整合多個(gè)腦成像指標(biāo)，并將其與不同癥狀表現(xiàn)進(jìn)行配對(duì)，揭示潛在的神經(jīng) -臨床關(guān)聯(lián)。

精神類疾病的高度異質(zhì)性:即便診斷相同，患者在癥狀類型、病情嚴(yán)重程度、治療效果等方面也可能差異極大，是研究與治療中的核心挑戰(zhàn)之一。

精準(zhǔn)治療（Precision Medicine）:不是“對(duì)所有人用同一種藥”，而是根據(jù)每個(gè)人腦部的具體異常位置、病程特點(diǎn)、癥狀類型來定制個(gè)性化的治療方案

方法亮點(diǎn)：

這項(xiàng)研究在方法學(xué)上具有幾處創(chuàng)新，主要體現(xiàn)在分析概念、技術(shù)路線、以及臨床關(guān)聯(lián)上，具體來說：

• 分析概念上，研究利用涵蓋嬰兒至老年的大規(guī)模多源數(shù)據(jù)，在白質(zhì)纖維束水平上建模FA的生命周期軌跡，并在模型中同時(shí)處理非高斯分布、站點(diǎn)效應(yīng)和自報(bào)種族等混雜因素，首次在大規(guī)模跨生命周期樣本中建立基于FA的白質(zhì)規(guī)范模型（Normative Models）
• 技術(shù)路線上，研究將個(gè)體化偏離檢測、質(zhì)量控制與臨床轉(zhuǎn)移學(xué)習(xí)整合于同一分析流程：通過偏離值識(shí)別并排除異常數(shù)據(jù)提升模型穩(wěn)健性，并利用轉(zhuǎn)移學(xué)習(xí)將大樣本健康群體的模型有效適配至早期精神病小樣本（HCP-EP）
• 臨床關(guān)聯(lián)上，研究采用 multi-view sparse CCA 將多模態(tài)神經(jīng)影像的個(gè)體偏離模式與癥狀維度相結(jié)合，并通過穩(wěn)定性選擇與置換檢驗(yàn)確保穩(wěn)健性，從而揭示了個(gè)體差異與臨床異質(zhì)性的對(duì)應(yīng)關(guān)系。

核心發(fā)現(xiàn)：

發(fā)現(xiàn)1：Normative Models能夠穩(wěn)健地捕捉白質(zhì)生命周期軌跡

Fig1: 數(shù)據(jù)處理流程、樣本年齡分布和QC過程，說明大規(guī)模多源數(shù)據(jù)經(jīng)過統(tǒng)一處理并可利用模型識(shí)別極端異常值

Fig2: 顯示了典型白質(zhì)纖維FA在生命周期中的分位數(shù)軌跡，揭示了白質(zhì)隨年齡的發(fā)育、成熟與退化模式

發(fā)現(xiàn)2：早期精神病患者在白質(zhì)結(jié)構(gòu)上表現(xiàn)為高度異質(zhì)性，而非均值差異

Fig3:均值水平上，患者與對(duì)照之間未見顯著差異（FDR校正后）。然而在個(gè)體層面，患者展現(xiàn)出顯著更多的極端偏離（|Z|>2.6），特別是負(fù)向偏離（Z<-2.6），且偏離分布更彌散，涉及更廣泛的白質(zhì)纖維。

發(fā)現(xiàn)3：特定白質(zhì)與皮層下結(jié)構(gòu)偏離與癥狀嚴(yán)重度相關(guān)

Fig4: msCCA揭示第一個(gè)典型相關(guān)成分顯著（r=0.25, p=0.003），主要由認(rèn)知和total symptoms分?jǐn)?shù)驅(qū)動(dòng)。穩(wěn)定性選擇結(jié)果表明，右鉤狀束FA偏高與雙側(cè)丘腦體積偏低是關(guān)鍵特征，與更嚴(yán)重的癥狀相關(guān)，提示前顳連接和丘腦萎縮在精神病表型中的作用

結(jié)果總結(jié)：

作者構(gòu)建了首個(gè)大規(guī)模、跨壽命的白質(zhì)FA Normative Models（基于 >25,000 人），捕捉了白質(zhì)發(fā)育—成熟—退化的典型軌跡，并量化了人群差異。當(dāng)應(yīng)用 Normative Models 于早期精神病隊(duì)列時(shí)，發(fā)現(xiàn)患者在均值水平上與對(duì)照無顯著差異，但在個(gè)體偏離和異質(zhì)性上差異明顯：患者出現(xiàn)更多正向和負(fù)向的極端偏離。而多模態(tài)分析（FA、皮層厚度、皮層下體積）顯示：右鉤狀束FA升高與雙側(cè)丘腦體積降低與癥狀嚴(yán)重度相關(guān)，提示前顳連接與丘腦萎縮在精神病中的作用。這些結(jié)果說明，Normative Models比傳統(tǒng)均值比較更能捕捉精神病的個(gè)體差異和臨床異質(zhì)性，具有較大的應(yīng)用潛力。

局限性：

1、年齡覆蓋的極端階段（5–8歲和85+歲）樣本量不足，降低了模型在兩端的泛化性。

2、僅使用FA指標(biāo)，未來將擴(kuò)展到MD、NODDI等更多擴(kuò)散指標(biāo)。

3、樣本種族分布偏向“WEIRD”人群（西方、教育程度高、富裕），自報(bào)種族有限，存在人口學(xué)偏倚，未來需引入更多樣化的樣本和更靈活的模型。

4、臨床應(yīng)用仍受限：需要校準(zhǔn)數(shù)據(jù)、臨床整合成本高、影像費(fèi)用高；但這些模型已為未來臨床精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提供基礎(chǔ)。

Author information:

First author & corresponding author:Ramona Cirstian

Donders Centre for Cognitive Neuroimaging, Donders Institute for Brain, Cognition and Behaviour, Radboud University, Nijmegen, the Netherlands

荷蘭奈梅亨拉德堡德大學(xué)，唐德斯大腦、認(rèn)知與行為研究所，唐德斯認(rèn)知神經(jīng)成像中心

Last author:Andre F. Marquand

Donders Centre for Cognitive Neuroimaging, Donders Institute for Brain, Cognition and Behaviour, Radboud University, Nijmegen, the Netherlands

荷蘭奈梅亨拉德堡德大學(xué)，唐德斯大腦、認(rèn)知與行為研究所，唐德斯認(rèn)知神經(jīng)成像中心

Abstract

Background:This study presents large-scale normative models of white matter (WM) organization across the lifespan, using diffusion MRI data from over 25,000 healthy individuals aged 0-100 years. These models capture lifespan trajectories and inter-individual variation in fractional anisotropy (FA), a marker of white matter integrity.

Methods:By addressing non-Gaussian data distributions, self-reported race, and site effects, the models offer reference baselines across diverse ages, and scanning conditions. We applied these FA models to the HCP Early Psychosis cohort and performed a multivariate analysis to map symptoms onto deviations from multimodal normative models using multi-view sparse canonical correlation analysis (msCCA).

Results:Our results reveal extensive white matter heterogeneity in psychosis, which is not captured by group-level analyses, with key regions identified, including the right uncinate fasciculus and thalami.

Conclusion: These normative models offer valuable tools for individualized WM deviation identification, improving precision in psychiatric assessments. All models are publicly available for community use.

本文解讀基于：Lifespan Normative Models of White Matter Fractional Anisotropy: Applications to Early Psychosis，Doi: 10.1016/j.biopsych.2025.07.021。核心圖表、方法細(xì)節(jié)、統(tǒng)計(jì)結(jié)果與討論見原文及其拓展數(shù)據(jù)。

分享人：天天

審核：PsyBrain 腦心前沿編輯部