近日，上海市兒童醫(yī)院兒童感染免疫與重癥醫(yī)學研究院/上海市免疫學研究所王鋒教授研究團隊在國際著名期刊Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（PNAS）在線發(fā)表了題為TCR signaling-enhancing mutation alters lipid metabolism of thymocytes and impairs anti-tumor immunity of mature T cells的研究論文。該研究通過構建胚系CD3εI173A突變小鼠模型，揭示在T細胞發(fā)育早期T細胞受體（TCR）信號增強突變會觸發(fā)脂代謝系統(tǒng)性重塑，最終導致成熟T細胞功能受損的悖論現(xiàn)象。

研究顯示，CD3εI173A突變引起了雙陽性（DP）胸腺細胞TCR受體組庫的偏移，同時伴隨脂代謝關鍵基因AC149090.1（磷脂酰絲氨酸脫羧酶Pisd的同源基因）表達下調(diào)及磷脂酰乙醇胺（PE）含量下降，并引發(fā)系統(tǒng)性脂代謝重塑。尤其有趣的是，這一增強TCR信號的突變，經(jīng)過體內(nèi)發(fā)育的復雜調(diào)控后，反而造成了外周成熟的T細胞出現(xiàn)TCR信號強度減弱、活化程度下降、增殖受限及效應細胞因子分泌減少等系列特征，并在體內(nèi)腫瘤模型中表現(xiàn)出腫瘤浸潤能力降低和抗腫瘤免疫效應受損。該研究提示胸腺細胞可能通過脂代謝重塑實現(xiàn)對其TCR信號的精確“校準”，揭示了TCR信號在T細胞發(fā)育和成熟過程中存在嚴格的"最優(yōu)信號強度窗口"。這一發(fā)現(xiàn)深化了對T細胞發(fā)育和功能調(diào)控的理解，突破了"信號越強越好"的傳統(tǒng)認知，突出了最優(yōu)信號平衡而非單純強化或減弱，才是實現(xiàn)持久的成熟T細胞抗腫瘤免疫作用的核心所在。

撰文：科研部

（上海市兒童醫(yī)院兒童感染免疫與重癥醫(yī)學研究院/上海市免疫學研究所王鋒教授研究團隊博士后梁文華、碩士研究生梁雨格和博士研究生喻明珠為本篇論著的共同第一作者，上海市兒童醫(yī)院/上海市免疫學研究所王鋒研究員為本篇論著通訊作者。）

編輯：嚴欽