編者按：VHL病是常見的遺傳性腎癌病因之一，也是一種遺傳性罕見病，在科學(xué)創(chuàng)新努力下，該疾病于2021年迎來了針對(duì)性療法，然而在數(shù)千類罕見病種類中，還有大多數(shù)的罕見病疾病種類無藥可用。由于罕見病藥物的研發(fā)面臨患者群體小、研發(fā)成本高、技術(shù)難度大等諸多挑戰(zhàn)，需要?jiǎng)?chuàng)新生物醫(yī)藥生態(tài)圈的共同努力。作為創(chuàng)新的推動(dòng)者、客戶信賴的合作伙伴以及全球健康產(chǎn)業(yè)的貢獻(xiàn)者，藥明康德多年來通過其一體化、端到端的CRDMO新藥研發(fā)平臺(tái)，通過技術(shù)創(chuàng)新、高效協(xié)同和全鏈條服務(wù)，為合作伙伴的罕見病新藥研發(fā)提供強(qiáng)有力的支持。

腎癌是泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，約占全球成人惡性腫瘤的2%~3%。根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）的統(tǒng)計(jì)，約5%~8%的腎癌具明確遺傳背景，其中VHL病（Von Hippel-Lindau disease）是常見的遺傳性腎癌病因之一。作為一種難治的遺傳性罕見病，VHL病患者一旦確診，通常需要終生接受定期的癌癥監(jiān)測(cè)。該病發(fā)病率約為每3.1萬至9.1萬人中一例?；?strong>者因VHL基因突變，易在全身多個(gè)器官發(fā)生特定類型的囊腫、良性或惡性腫瘤，例如透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤及胰腺囊腫等。當(dāng)腫瘤進(jìn)展至一定體積，存在轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)或影響器官功能時(shí)，往往需進(jìn)行手術(shù)切除。

近年來，基于“氧感知通路”誕生的藥物，為VHL病患者帶來的新的希望。2021年8月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)默沙東（MSD）的belzutifan（商品名Welireg）上市，用于治療VHL病相關(guān)癌癥，如腎細(xì)胞癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）血管母細(xì)胞瘤或胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。這些患者可以僅接受belzutifan治療而無需立即進(jìn)行手術(shù)，成為FDA批準(zhǔn)的首個(gè)用于治療VHL病的系統(tǒng)藥物療法。該藥物正是一款缺氧誘導(dǎo)因子2α（HIF-2α）抑制劑。HIF-2α是細(xì)胞感知和適應(yīng)氧濃度變化的核心分子，參與調(diào)控低氧適應(yīng)、代謝重組、血管生成及腫瘤發(fā)生等生理與病理過程。

除belzutifan外，目前還有其他基于“氧感知通路”誕生的創(chuàng)新療法已獲批上市，比如用于治療因慢性腎病引起貧血的羅沙司他、daprodustat等。隨著該領(lǐng)域研究的不斷深入，針對(duì)氧感知通路的藥物研發(fā)已進(jìn)入快速發(fā)展階段，目前在研管線已達(dá)數(shù)十款。以下將簡(jiǎn)單回顧VHL病的機(jī)制探索以及創(chuàng)新研發(fā)助力治療突破的歷程。

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科學(xué)突破帶來新藥研發(fā)靈感

從機(jī)制上，VHL與缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）之間存在密切關(guān)聯(lián)。但在研究初期，科學(xué)界對(duì)氧感應(yīng)機(jī)制的認(rèn)識(shí)尚不充分，并未將VHL這類罕見病與氧感應(yīng)聯(lián)系起來。

上世紀(jì)90年代，研究人員發(fā)現(xiàn)一段特殊的DNA序列能夠在低氧條件下激活鄰近基因的表達(dá)。該序列后被證實(shí)調(diào)控了缺氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）的生成。HIF-1可進(jìn)一步調(diào)控血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等多個(gè)關(guān)鍵基因，這解釋了為何缺氧環(huán)境下的腫瘤往往伴有異?；钴S的血管新生。

但HIF如何隨氧濃度變化精確調(diào)控其活性？隨著研究的深入，這一機(jī)制逐漸明晰。科學(xué)家注意到，VHL相關(guān)腫瘤中不僅新生血管高度活躍，VEGF表達(dá)也顯著上調(diào)，這與已知的HIF功能高度吻合。

進(jìn)一步的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，

VHL

而恰好HIF-1α只會(huì)在富氧條件下會(huì)被VHL打上標(biāo)記，促進(jìn)泛素化降解；缺氧條件下則無法被標(biāo)記，從而穩(wěn)定存在。而VHL病患者由于失去健康的VHL蛋白，導(dǎo)致HIF在富氧條件下持續(xù)影響相關(guān)基因表達(dá)，促進(jìn)疾病發(fā)生。這些發(fā)現(xiàn)提供了VHL與HIF的直接分子關(guān)聯(lián)，相關(guān)機(jī)制研究也推動(dòng)了2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予三位在細(xì)胞氧感應(yīng)機(jī)制領(lǐng)域做出開創(chuàng)性貢獻(xiàn)的科學(xué)家。

實(shí)際上，HIF家族中除了最初發(fā)現(xiàn)的HIF-1，還有一個(gè)關(guān)鍵成員HIF-2，后者更像一個(gè)關(guān)鍵且不可或缺的激活伴侶。比如HIF-2α能夠與HIF-1β穩(wěn)定結(jié)合，并與DNA的特定部位結(jié)合啟動(dòng)因表達(dá)，其中就包括能促進(jìn)腎癌發(fā)生的VEGF基因。此外，HIF-2α還被證實(shí)能上調(diào)癌基因MYC的水平，進(jìn)一步表明HIF-2α是一個(gè)理想的VHL病治療靶點(diǎn)。

但在很長(zhǎng)一段時(shí)間里，靶向HIF-2α面臨著一個(gè)關(guān)鍵難題：作為轉(zhuǎn)錄因子，它缺乏像激酶那樣易于結(jié)合的小分子活性口袋。在長(zhǎng)達(dá)數(shù)年的探索中，科學(xué)家突破了這一困局——在HIF-2α中找到了一個(gè)別構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)，當(dāng)小分子與此位點(diǎn)結(jié)合后，可改變蛋白構(gòu)象，阻斷其與HIF-1β的結(jié)合，從而使這一“不可成藥”靶點(diǎn)成為可能。

基于該發(fā)現(xiàn)，研究者與Peloton Therapeutics公司合作開發(fā)出2個(gè)候選藥物。其中PT2385在臨床前和小規(guī)模人體試驗(yàn)中顯示出良好的安全性與初步療效。此后，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步優(yōu)化得到第二代拮抗劑PT2977（即belzutifan），其效力和藥代性質(zhì)均顯著提升。在VHL相關(guān)腎細(xì)胞癌患者中，belzutifan的客觀緩解率（ORR）為49%。所有獲得緩解的VHL-腎細(xì)胞癌患者中，56%的緩解者中位緩解持續(xù)時(shí)間≥12個(gè)月。2019年默沙東收購(gòu)Peloton Therapeutics后，持續(xù)推動(dòng)belzutifan的臨床研究。

2021年，該藥物獲FDA批準(zhǔn)用于治療VHL病以及VHL相關(guān)的透明細(xì)胞腎癌，使許多患者有望避免反復(fù)手術(shù)。2023年12月，其適應(yīng)癥進(jìn)一步擴(kuò)展至晚期腎細(xì)胞癌，為經(jīng)PD-1/PD-L1及VEGF-TKI治療失敗的患者提供了新的選擇。

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VHL研究與罕見病治療未來

對(duì)VHL病的研究不僅直接惠及相關(guān)患者，也為未來創(chuàng)新療法的開發(fā)提供了重要啟示。其中，蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）技術(shù)與VHL蛋白的功能密切相關(guān)。該技術(shù)通過由E3連接酶配體、靶蛋白配體及連接子構(gòu)成的三元復(fù)合物，實(shí)現(xiàn)對(duì)致病蛋白的特異性降解。目前，VHL因其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，已成為PROTAC領(lǐng)域應(yīng)用最廣泛的E3泛素連接酶之一，基于VHL的PROTAC技術(shù)也正逐漸成為應(yīng)對(duì)難治性疾病的新型治療策略。作為全球性CRDMO賦能平臺(tái)，藥明康德藥明康德早在近十年前靶向蛋白降解領(lǐng)域興起之初便積極布局相關(guān)能力和技術(shù)，積累了豐富的成功經(jīng)驗(yàn)，搭建起集發(fā)現(xiàn)、合成、分析、純化和測(cè)試等能力于一體的一站式賦能平臺(tái)。

此外，全球目前已知有數(shù)千種罕見病，包括VHL病在內(nèi)，但僅不到5%的罕見病有治療方法。面對(duì)罕見病創(chuàng)新藥研發(fā)中的多重挑戰(zhàn)，藥明康德通過CRDMO模式提供端到端的一體化服務(wù)，可顯著縮短研發(fā)周期、降低研發(fā)成本，從而提升療法開發(fā)的效率與可行性。期待隨著科學(xué)技術(shù)的不斷突破，未來有更多創(chuàng)新療法問世，造福全球更廣泛的罕見病患者。

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場(chǎng)，亦不代表藥明康德支持或反對(duì)文中觀點(diǎn)。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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