代謝紊亂與腸道菌群失衡相關(guān)，而這種失衡可能產(chǎn)生額外的生理影響。微生物代謝物咪唑丙酸（ImP）在2型糖尿病患者體內(nèi)水平升高，并已被證實(shí)會加劇代謝功能障礙。

基于此，2025年11月29日，美國加利福尼亞大學(xué)Elaine Y. Hsiao研究團(tuán)隊(duì)在Cell Host & Microbe雜志發(fā)表了“The microbial metabolite imidazole propionate modulates hypothalamic activity and stress-induced behaviors”揭示了微生物代謝物咪唑丙酸調(diào)節(jié)下丘腦活動(dòng)及應(yīng)激相關(guān)行為。

本研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌產(chǎn)生的ImP可進(jìn)入血液循環(huán)進(jìn)而調(diào)節(jié)大腦活動(dòng)和行為。升高的循環(huán)ImP能夠抵達(dá)大腦，引起下丘腦神經(jīng)元基因表達(dá)的改變、GABA能/谷氨酸能信號失衡并誘發(fā)應(yīng)激相關(guān)行為。研究發(fā)現(xiàn)，定植能產(chǎn)生ImP（咪唑丙酸）的埃氏巨球形菌（Eggerthella lenta）會加劇小鼠在行為和分子層面的應(yīng)激反應(yīng)。在2型糖尿病小鼠中，腸道菌群產(chǎn)ImP能力增強(qiáng)導(dǎo)致系統(tǒng)性ImP水平升高，并伴隨更強(qiáng)的應(yīng)激敏感性。在人類中，較高ImP水平與下丘腦對食物線索反應(yīng)減弱、壓力應(yīng)對能力下降及情緒性進(jìn)食增加相關(guān)。這些結(jié)果表明，ImP是一種連接腸道菌群失調(diào)、下丘腦功能異常和代謝性疾病中應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵微生物代謝物。

圖一 提高全身ImP水平會改變下丘腦神經(jīng)元的轉(zhuǎn)錄特征

腸道菌群能產(chǎn)生一些可進(jìn)入大腦的代謝物，從而影響神經(jīng)活動(dòng)和行為。由于血液中ImP水平升高與心代謝疾病相關(guān)并可能引起代謝紊亂，研究者推測它可能作用于調(diào)控代謝和應(yīng)激的關(guān)鍵腦區(qū)-下丘腦。

為驗(yàn)證這一點(diǎn)，研究人員在普通小鼠體內(nèi)植入微型泵，連續(xù)兩周將ImP緩慢注入血液，使其血清ImP水平穩(wěn)定升高約10倍，達(dá)到2型糖尿病患者的水平。隨后，他們對這些小鼠的下丘腦進(jìn)行單細(xì)胞核RNA測序并與對照組比較。

結(jié)果顯示，ImP并未改變各類神經(jīng)元的比例，說明沒有造成細(xì)胞死亡或身份轉(zhuǎn)換，但特定神經(jīng)元的基因表達(dá)發(fā)生了顯著變化：

對ImP不敏感的包括調(diào)控?cái)z食和能量平衡的POMC、Pmch等神經(jīng)元；而高度敏感的是與應(yīng)激、防御和代謝反應(yīng)相關(guān)的Crh（促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素）、Foxb1和GPR149表達(dá)神經(jīng)元。

通過功能預(yù)測分析發(fā)現(xiàn)，這些變化可能影響焦慮、恐懼、驚跳反射、社交探索和新環(huán)境適應(yīng)等行為。其中，Crh、GPR149和Foxb1神經(jīng)元貢獻(xiàn)最大。

總之：全身ImP水平升高會特異性擾亂下丘腦中與應(yīng)激和情緒相關(guān)的一類神經(jīng)元，可能通過這一機(jī)制連接腸道菌群失調(diào)與代謝疾病中的行為異常。

圖二 提高全身ImP水平會促進(jìn)應(yīng)激誘發(fā)的行為

腸道菌群的改變與應(yīng)激敏感性增強(qiáng)相關(guān)，但其機(jī)制尚不清楚。基于作者發(fā)現(xiàn)全身ImP水平升高會改變下丘腦神經(jīng)元的基因表達(dá)，并預(yù)測出與應(yīng)激反應(yīng)和焦慮相關(guān)的行為，推測ImP可促進(jìn)應(yīng)激相關(guān)行為。

首先進(jìn)行了曠場實(shí)驗(yàn)和高架十字迷宮測試，這兩種是評估焦慮樣行為和趨壁性的標(biāo)準(zhǔn)方法。在這些范式中，活動(dòng)減少以及在曠場邊緣區(qū)域或高架十字迷宮閉臂中停留時(shí)間增加，通常反映更高的焦慮水平。在曠場實(shí)驗(yàn)中，ImP處理的小鼠總移動(dòng)距離和平均速度顯著降低，尤其在中央?yún)^(qū)域，但邊緣與中央?yún)^(qū)域的停留時(shí)間無明顯變化。在高架十字迷宮中，ImP處理小鼠在閉臂中的移動(dòng)距離和速度也下降，而開臂與閉臂停留時(shí)間比例未變。這表明ImP在應(yīng)激條件下削弱了探索驅(qū)動(dòng)力，但并未顯著改變經(jīng)典的焦慮指標(biāo)。

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研究發(fā)現(xiàn)，微生物代謝物ImP能直接作用于大腦，引發(fā)應(yīng)激相關(guān)行為，且不依賴其他腸道菌群或代謝紊亂。

在常規(guī)小鼠中，持續(xù)升高血液ImP水平（模擬2型糖尿病狀態(tài)）后，小鼠在曠場實(shí)驗(yàn)中排出更多糞便，這是典型的應(yīng)激生理標(biāo)志。同時(shí)，下丘腦中關(guān)鍵的應(yīng)激調(diào)控神經(jīng)元（如Crh神經(jīng)元）被激活，血清皮質(zhì)酮也呈上升趨勢，提示HPA軸被輕度激活。

為排除菌群干擾，研究人員在無菌小鼠飲水中添加ImP。盡管無菌小鼠通常更“抗焦慮”，但I(xiàn)mP仍顯著抑制其探索行為：在曠場中活動(dòng)減少，在高架十字迷宮中回避開臂，表現(xiàn)出明顯焦慮樣表現(xiàn)。這證明僅ImP本身就足以誘發(fā)應(yīng)激行為。

進(jìn)一步測試顯示：前脈沖抑制正常，但驚跳反應(yīng)習(xí)慣化過快，提示感覺防御調(diào)節(jié)異常；懸尾實(shí)驗(yàn)無變化，說明不影響絕望樣行為；急性注射ImP（2小時(shí)后）即可減少曠場中央停留時(shí)間，表明其作用可快速發(fā)生，但不如慢性處理效應(yīng)全面；

在癲癇模型中，ImP顯著降低癲癇閾值，說明它能增強(qiáng)神經(jīng)興奮性；

代謝指標(biāo)（體重、攝食、能量消耗、葡萄糖耐量等）均未受影響且日?；顒?dòng)正常，說明行為改變源于情緒/應(yīng)激環(huán)路擾動(dòng)，而非運(yùn)動(dòng)或代謝缺陷。

綜上，ImP作為一種腸道菌群來源的代謝物，能通過快速和慢性機(jī)制，特異性干擾下丘腦中與應(yīng)激、焦慮和神經(jīng)興奮性相關(guān)的神經(jīng)元，從而促進(jìn)不良情緒行為，而無需依賴菌群或其他系統(tǒng)性疾病背景。

圖三 內(nèi)源性ImP水平的升高與小鼠和人類的應(yīng)激誘發(fā)及適應(yīng)不良行為相關(guān)

代謝紊亂常伴隨焦慮和腸道菌群失調(diào)，這引發(fā)一個(gè)關(guān)鍵問題：腸道微生物是否通過特定代謝物促成心理共病？

在遺傳性2型糖尿病模型 db/db小鼠中，血清ImP水平顯著升高且其腸道菌群移植給健康小鼠后，受體血清ImP也明顯上升，說明db/db小鼠的菌群本身具有更強(qiáng)的產(chǎn)ImP能力。這些小鼠表現(xiàn)出更高皮質(zhì)酮水平、更少探索行為、更回避高架十字迷宮的開臂，提示應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)。盡管肥胖可能影響活動(dòng)，但在體重正常的菌群移植受體中，仍觀察到輕微活動(dòng)減少趨勢，表明菌群本身可部分傳遞行為傾向。不過，完整的焦慮表型未能在移植模型中完全復(fù)現(xiàn)，提示宿主自身代謝狀態(tài)也起重要作用。

在人類研究中，糞便ImP水平較高者：

下丘腦對高甜食物線索的反應(yīng)減弱（fMRI顯示激活降低）；

為驗(yàn)證因果關(guān)系，研究人員在小鼠中給予ImP并施加急性束縛應(yīng)激。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：ImP處理小鼠在應(yīng)激后短時(shí)間內(nèi)顯著增加對可口食物的接觸且持續(xù)時(shí)間更長，而總活動(dòng)很快恢復(fù)，說明這種攝食增加是動(dòng)機(jī)增強(qiáng)而非運(yùn)動(dòng)受限所致。

此外，ImP不影響基礎(chǔ)代謝（如體重、能量消耗、葡萄糖耐量），但能快速改變神經(jīng)興奮性和應(yīng)激相關(guān)行為，并在癲癇模型中降低發(fā)作閾值，進(jìn)一步支持其直接作用于腦功能。

微生物代謝物ImP可在不依賴肥胖或全身代謝紊亂的情況下，通過抑制下丘腦活性、激活應(yīng)激環(huán)路，促進(jìn)焦慮樣行為并放大應(yīng)激誘發(fā)的情緒性進(jìn)食。

總結(jié)

作者的研究表明，腸道菌群代謝物ImP雖不直接導(dǎo)致病理焦慮，但能輕度增強(qiáng)應(yīng)激敏感性：如減少探索行為、升高皮質(zhì)酮、促進(jìn)情緒性進(jìn)食，反映一種亞臨床的應(yīng)激調(diào)節(jié)偏移，可能增加長期心理風(fēng)險(xiǎn)。在2型糖尿病模型和人類中，ImP水平升高均與下丘腦對食物線索反應(yīng)減弱、問題聚焦型應(yīng)對能力下降及情緒性進(jìn)食增加相關(guān)，提示ImP是連接菌群失調(diào)、代謝紊亂與應(yīng)激脆弱性的關(guān)鍵分子橋梁。值得注意的是，這種效應(yīng)在健康小鼠和普通人群中也存在，說明其作用不限于疾病狀態(tài)。因此，ImP不僅可作為應(yīng)激相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的潛在生物標(biāo)志物，也為通過靶向腸道菌群代謝通路干預(yù)腦功能和情緒-代謝共病提供了新思路。

文章來源

https://doi.org/10.1016/j.chom.2025.10.019

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