1 型單純皰疹病毒（ HSV-1 ）是一種廣泛流行的嗜神經(jīng)性病毒， 常引起口腔皰疹，也可通過角膜感染潛入三叉神經(jīng)并最終擴(kuò)散至大腦，引發(fā)皰疹性腦炎（ H SE ）及其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)（ C NS ）疾病。宿主 I 型和 I II 型干擾素（ I FN- α / β 和 I FN- λ ） 反應(yīng) 是機(jī)體對(duì)抗病毒感染的第一道天然免疫防線。然而， H SV-1 如何突破角膜 I FN 天然免疫應(yīng)答 入侵 CNS ，其機(jī)制至今尚未 完全 明確。

近日，深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部 葉亮 研究團(tuán)隊(duì)在 Cell Reports 上發(fā)表研究文章 Herpes simplex virus type 1 disseminates from the cornea to the CNS in mice by thwarting type III interferon immune defenses 。 該研究揭示了 HSV-1 通過調(diào)控 角膜上皮細(xì)胞 SOCS1/3 表達(dá) ， 抑制 III 型干擾素（ IFN-λ ）免疫 防御促進(jìn)病毒 入侵中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分子機(jī)制 ， 提出了 增強(qiáng) STING - IFN- λ 信號(hào) 以阻斷病毒 向 中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳播 的干預(yù) 新策略。

研究團(tuán)隊(duì) 通過構(gòu)建小鼠角膜 H SV-1 感染傳播模型，發(fā)現(xiàn) HSV-1 在感染早期可短暫激活 角膜上皮細(xì)胞干擾素基因刺激因子（ STING ） - 干擾素調(diào)節(jié)因子 3 （ IRF3 ） -IFN-λ 信號(hào)通路 。 隨著感染進(jìn)程， HSV-1 利用其立即早期蛋白 （ ICP0 ） 顯著上調(diào) 角膜上皮 細(xì)胞中的 細(xì)胞因子信號(hào)抑制因子 1 （ SOCS1 ） 和 SOCS3 表達(dá)。 機(jī)制上發(fā)現(xiàn)， SOCS3 通過其 SH2 與 SOCS BOX 結(jié)構(gòu)域直接結(jié)合 STING ，誘導(dǎo)其 Lys275 位點(diǎn)發(fā)生 K48 連接型泛素化修飾，進(jìn)而通過蛋白酶體途徑降解 STING ，抑制 IFN-λ 產(chǎn)生 。 SOCS1 則通過阻斷 STAT1 磷酸化，抑制 IFN-λ 下游抗病毒基因 （ I SG ） 的 表達(dá) 。 HSV-1 通過 調(diào)控 這兩條通路使病毒成功逃逸角膜上 皮的 天然 免疫監(jiān)視，實(shí)現(xiàn)向 CNS 傳播 。

為此 ，研究團(tuán)隊(duì)開展了多項(xiàng)針對(duì)性的干預(yù)實(shí)驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用 STING 激動(dòng)劑 diABZI 處理感染小鼠，可顯著 激活 角膜 上皮細(xì)胞 STING-TBK1-IRF3 通路， 促進(jìn) IFN-λ 和 I SG 表達(dá)，從而抑制病毒 從角膜傳播至 C NS 。重要的是，無論是預(yù)防性還是治療性給予 IFN-λ ，均能有效激活角膜上皮細(xì)胞 STAT1 信號(hào)，增強(qiáng)其抗病毒狀態(tài)，并顯著抑制病毒向 C NS 傳播。此外，利用特異性 siRNA 在體內(nèi)敲低 SOCS1 / 3 表達(dá)，同樣能夠恢復(fù) 角膜 IFN-λ 抗病毒免疫反應(yīng) ，限制病毒 傳播 。結(jié)果表明，靶向 STING-IFN-λ 軸是阻斷 HSV-1 從角膜 向 C NS 傳播 的有效手段。

該研究揭示了 HSV-1 在角膜部位通過 ICP0-SOCS1/3 軸拮抗 STING- IFN-λ 信號(hào) 的核心機(jī)制，深化了對(duì)病毒免疫逃逸策略的理解。在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)層面，明確了使用 STING 激動(dòng)劑 或 IFN-λ 作為治療藥物的可行性 ， 為開發(fā)針對(duì)皰疹病毒 感染及其誘發(fā)的 CNS 疾病 的免疫療 法提供了理論基礎(chǔ)。

原文鏈接： https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116581