1

前言

癌癥與衰老是生命演化中一對(duì)相互制約的宿敵。物種在延長(zhǎng)壽命的演化進(jìn)程中，必須審慎地平衡癌癥風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)槟切┍Ｗo(hù)機(jī)體的腫瘤抑制機(jī)制，如端?？s短與細(xì)胞衰老，在無意中成為了衰老的推手，扼殺了細(xì)胞的再生潛能。演化壓力精心雕琢了這場(chǎng)微妙的拉鋸戰(zhàn)，這不僅決定了物種的壽命，更是其健康狀態(tài)的終極裁判。

2

跨物種視角下的演化可塑性

癌癥與衰老現(xiàn)象在哺乳動(dòng)物中普遍存在，但其發(fā)生率并非一成不變，而是可以被演化所塑造。某些非哺乳動(dòng)物，如特定種類的烏龜、魚類或蠑螈，表現(xiàn)出極低的衰老速率與癌癥發(fā)生率，這為上述觀點(diǎn)提供了有力證據(jù)。

在哺乳動(dòng)物內(nèi)部，物種間的差異更為顯著：小鼠壽命短且癌癥高發(fā)，而裸鼴鼠壽命可長(zhǎng)達(dá)三十余年，癌癥卻極為罕見。這種巨大的差異表明，這些生物學(xué)過程并非固定不變，而是具有高度的可塑性。通常情況下，長(zhǎng)壽物種往往也進(jìn)化出了更強(qiáng)的抗癌能力，大象、鯨魚等大型哺乳動(dòng)物更是演化出了獨(dú)特的抗癌機(jī)制。因此，癌癥與衰老是復(fù)雜生命體必須面對(duì)的共同難題，既要保障細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育，又要防止其失控癌變。

3

腫瘤抑制與衰老的演化權(quán)衡

在人類中，抑制癌癥的努力往往以加速衰老為代價(jià)。自然選擇為了確保個(gè)體在生殖年齡前不易罹患癌癥，進(jìn)化出了一系列限制細(xì)胞過度增殖的機(jī)制。然而，這些機(jī)制的長(zhǎng)期運(yùn)行，卻可能限制機(jī)體的修復(fù)與再生能力，從而加速衰老進(jìn)程。例如，那些使細(xì)胞停止分裂的程序，在阻止癌細(xì)胞擴(kuò)散的同時(shí)，也可能導(dǎo)致正常組織更新減緩，最終引發(fā)肌肉萎縮、器官功能下降等衰老表型。

從基因?qū)用娣治?，癌癥相關(guān)的基因變化多傾向于促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)與分裂，而衰老相關(guān)的基因變化則傾向于抑制這些過程。更有甚者，衰老常伴隨免疫系統(tǒng)的激活，而癌癥則設(shè)法抑制免疫反應(yīng)。這些相反的模式進(jìn)一步暗示，人類用以對(duì)抗癌癥的防御機(jī)制，可能在不知不覺中損害了自身，加速了衰老的進(jìn)程。

4

關(guān)鍵機(jī)制的演化例證

1. 端粒

端粒作為染色體末端的保護(hù)帽，其長(zhǎng)度隨每次細(xì)胞分裂而縮短，當(dāng)縮短至一定程度時(shí)，細(xì)胞便進(jìn)入分裂停滯狀態(tài)。這是一種至關(guān)重要的抗癌機(jī)制，因?yàn)樗拗屏思?xì)胞的分裂次數(shù)。

不同物種的端粒策略差異顯著：大象、人類等大型長(zhǎng)壽物種的細(xì)胞端粒較短，且端粒酶活性較低，這被視為其抗癌策略的一部分；相反，小鼠等小型短命物種的細(xì)胞端粒較長(zhǎng)，端粒酶活性高，細(xì)胞分裂迅速且不易因端粒耗盡而停止分裂。研究還發(fā)現(xiàn)，使小鼠細(xì)胞癌化僅需破壞兩個(gè)關(guān)鍵通路，而人類細(xì)胞則需破壞六個(gè)，這表明大型物種的細(xì)胞更難被轉(zhuǎn)化。此外，長(zhǎng)壽物種通常生長(zhǎng)速度較慢，這似乎形成了一個(gè)邏輯鏈：更嚴(yán)格的細(xì)胞增殖控制，既減緩了生長(zhǎng)速度，也降低了癌癥風(fēng)險(xiǎn)。

當(dāng)然，這種權(quán)衡亦有代價(jià)，人類研究發(fā)現(xiàn)，端粒過長(zhǎng)者癌癥風(fēng)險(xiǎn)增高，而端粒過短者則易患心血管疾病，再次印證了這一演化權(quán)衡。

2. 細(xì)胞衰老

當(dāng)細(xì)胞受到損傷或接收到停止信號(hào)時(shí)，會(huì)進(jìn)入一種永久性的分裂停滯狀態(tài)，即細(xì)胞衰老。這是一種強(qiáng)大的腫瘤抑制機(jī)制，能及時(shí)剎住可能走向癌變的異常細(xì)胞。然而，這些衰老細(xì)胞同時(shí)會(huì)釋放一系列信號(hào)分子，干擾周圍正常細(xì)胞的功能，甚至促進(jìn)炎癥和組織退化。p16蛋白作為細(xì)胞衰老的重要標(biāo)志物，其研究揭示了該過程既參與腫瘤抑制，也與衰老過程密切相關(guān)。盡管細(xì)胞衰老與機(jī)體衰老間的具體關(guān)系復(fù)雜，但此例證清晰地說明，那些為預(yù)防癌癥而存在的機(jī)制，最終可能成為推動(dòng)衰老的因素之一。

3. 干細(xì)胞

干細(xì)胞負(fù)責(zé)組織的修復(fù)與再生，同時(shí)也是癌癥的潛在起源。因此，干細(xì)胞的狀態(tài)——保持活力或走向衰老——構(gòu)成了連接癌癥與衰老的另一個(gè)關(guān)鍵樞紐。調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)的基因，如原癌基因與抑癌基因，不僅調(diào)控普通細(xì)胞的分裂，也深刻影響著干細(xì)胞的自我更新與衰老。這引出了一個(gè)核心問題：既然長(zhǎng)壽與抗癌常常協(xié)同進(jìn)化，物種是如何同時(shí)實(shí)現(xiàn)更長(zhǎng)壽命與更強(qiáng)抗癌能力的？答案是它們進(jìn)化出了多種不同的策略來降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)，如前述的端粒策略，或裸鼴鼠分泌大量高分子量透明質(zhì)酸以抑制腫瘤生長(zhǎng)等。但這些策略并非完美，許多可能屬于“拮抗多效性”范疇，即在生命早期有效抑制癌癥，但在生命后期卻可能加速衰老。

5

演化權(quán)衡的整合模型

一個(gè)核心邏輯模型總結(jié)了上述討論：在生命早期，自然選擇壓力強(qiáng)大，必須優(yōu)先保證生存與繁殖。為此，進(jìn)化出了一系列限制細(xì)胞過度增殖的機(jī)制，其主要目的是預(yù)防癌癥。由于癌癥可在任何年齡段發(fā)生，尤其在生殖期，這種選擇壓力極為強(qiáng)大。結(jié)果是，這些以抑癌為目的的機(jī)制被選擇并固定下來。然而，這些機(jī)制并不會(huì)在完成任務(wù)后自動(dòng)消失，而是持續(xù)運(yùn)行。到了老年，這些原本有益的機(jī)制開始顯現(xiàn)其負(fù)面影響，如限制組織再生、加速干細(xì)胞衰老等，最終導(dǎo)致了我們觀察到的衰老表型。該模型清晰地展示了隨著年齡增長(zhǎng)，選擇壓力逐漸減弱，而各種衰老相關(guān)的負(fù)面過程卻不斷增強(qiáng)，這完美地解釋了癌癥抑制與衰老之間深刻的演化權(quán)衡。

6

結(jié)論

深入研究癌癥與衰老在不同物種，特別是人類中的演化歷程，不僅能幫助我們重構(gòu)自身的進(jìn)化故事，更能揭示驅(qū)動(dòng)這些復(fù)雜過程的深層機(jī)制。理解那些從生命早期到老年持續(xù)塑造我們細(xì)胞、組織和器官變化的演化力量至關(guān)重要。特別是要關(guān)注那些腫瘤抑制過程，尤其是影響細(xì)胞功能和干細(xì)胞動(dòng)態(tài)的、貫穿整個(gè)生命周期的機(jī)制，它們可能為揭示癌癥抑制與衰老之間錯(cuò)綜復(fù)雜的相互作用提供關(guān)鍵線索。最關(guān)鍵的是，我們必須持續(xù)思考：那些在生命早期進(jìn)化出來、旨在預(yù)防癌癥的機(jī)制與基因調(diào)控程序，是如何在生命后期持續(xù)存在，并最終導(dǎo)致我們所見的衰老與功能衰退的？解開這一謎題，將是我們理解衰老本質(zhì)并戰(zhàn)勝癌癥的關(guān)鍵一步。

參考文獻(xiàn)：

1. The evolution of cancer and ageing: a history of constraint. Nat Rev Cancer. 2025 Aug 26.

公眾號(hào)已建立“小藥說藥專業(yè)交流群”，“小藥說藥病友交流群”微信行業(yè)交流群以及讀者交流群，掃描下方小編二維碼加入，入群請(qǐng)告知加專業(yè)交流群還是病友群。