編者按：自身免疫性疾病因其類型多樣、機制復雜，已成為全球公共健康領域日益受到關注的疾病類別。如今，科學界正針對多種靶點開發(fā)靶向治療策略。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德依托其獨特的一體化、端到端CRDMO平臺，持續(xù)賦能全球合作伙伴的自身免疫性疾病創(chuàng)新療法研發(fā)。本文將介紹其中一類潛力靶點——Toll樣受體（TLR）的作用機制與療法探索。

自身免疫性疾病源于自身反應性免疫細胞的異常激活，導致機體組織受到免疫系統(tǒng)的錯誤攻擊。自身免疫性疾病的傳統(tǒng)治療多依賴非特異性免疫抑制劑，但這類療法常伴隨感染、過敏反應等副作用，長期安全性受限。為尋求更精準的干預策略，研究者正積極探索在不抑制全身免疫防御的前提下，誘導對自身抗原的免疫耐受。

公開資料顯示，全球范圍內(nèi)，目前已有超過3000條針對自身免疫性疾病的新藥管線處于積極研發(fā)狀態(tài)，其中逾1000條已進入臨床研究階段。其靶點類型覆蓋廣泛，包括多種B細胞相關通路、細胞因子信號軸、補體系統(tǒng)靶點、表觀遺傳調(diào)控以及代謝相關靶點等等。

作為一類重要的模式識別受體，Toll樣受體（Toll-like receptors，TLR）在宿主免疫防御的啟動中發(fā)揮關鍵作用。它們可識別包括細菌、病毒、真菌及寄生蟲在內(nèi)的多種病原體，并通過募集銜接蛋白激活下游信號通路，最終促使NF-κB和IRF等關鍵轉(zhuǎn)錄因子活化，引發(fā)炎癥因子、趨化因子及干擾素的表達。

圖片來源：123RF

TLR不僅對免疫應答至關重要，還在維持免疫穩(wěn)態(tài)中具有核心地位。其信號通路的失調(diào)與多種自身免疫性疾病密切相關，如銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類風濕關節(jié)炎、多發(fā)性硬化等。已有研究發(fā)現(xiàn)，特定TLR通路的遺傳變異可引發(fā)免疫系統(tǒng)過度活化，導致慢性炎癥和組織損傷。因此，TLR抑制劑被視作治療自身免疫性疾病的潛在方向。

人類TLR家族由10個成員組成（TLR1–TLR10）。其中，位于內(nèi)體（細胞中的囊泡結(jié)構）的TLR7–TLR9具備雙重配體識別機制，既能識別小分子化合物，也能感知核酸結(jié)構，從而啟動下游炎癥信號。這些受體的異常激活與多種炎癥及自身免疫疾病密切相關。靶向廣譜內(nèi)體TLR的策略，已經(jīng)展現(xiàn)出治療炎癥相關疾病的潛力。

近期，一項研究篩選并獲得兩種新型內(nèi)體TLR抑制劑。這兩種分子在多種TLR應答細胞系及原代細胞中均顯著抑制炎癥因子的產(chǎn)生，且細胞毒性低。免疫印跡與生物物理學分析進一步證實了其靶點結(jié)合的特異性。

在體內(nèi)實驗中，兩種化合物在銀屑病和SLE小鼠模型中均展現(xiàn)出顯著療效。

在銀屑病小鼠中，治療顯著降低病變面積和嚴重程度指數(shù)評分。進一步的研究提示，藥物通過干預TLR7信號及調(diào)控IL-23–Th17軸，有效阻斷疾病進展。

在SLE小鼠中，治療顯著改善了脫毛與皮疹癥狀，降低淋巴結(jié)重量并提升血清補體水平，提示疾病活動度減輕且免疫功能得到恢復。兩種化合物還有效降低了多種SLE相關自身抗體水平，進一步驗證了其在系統(tǒng)性免疫紊亂中的治療潛力。

圖片來源：123RF

綜上，這兩種可口服的小分子TLR抑制劑在多種動物模型中展現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)與疾病緩解作用，凸顯了其作為潛力候選藥物的廣闊前景。根據(jù)論文，藥明康德為該研究提供了賦能。

作為創(chuàng)新的賦能者、客戶信賴的合作伙伴以及全球健康產(chǎn)業(yè)的貢獻者，長期以來藥明康德持續(xù)通過提供一體化、端到端的新藥研發(fā)和生產(chǎn)服務，助力全球合作伙伴加速多種自身免疫性疾病療法的研發(fā)進程、造福病患。例如，藥明康德生物學平臺的自身免疫性疾病和炎癥性疾病平臺提供了一系列與關節(jié)炎、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、皮膚病、胃腸道疾病和局部炎癥相關的炎癥臨床前模型，助力各類自身免疫性疾病新藥的研發(fā)。

未來，藥明康德將持續(xù)攜手全球合作伙伴，讓更多突破性療法早日惠及全球自身免疫性疾病患者。

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