【導讀】胃癌（GC）由于其免疫抑制微環(huán)境，仍然是一個治療挑戰(zhàn)。

近日，中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Targeting the SOX9/TIMP1 Axis with iRGD-Conjugated Nanoplatform Enhances Dendritic Cell Function and Photodynamic Immunotherapy in Gastric Cancer”，本研究通過整合單細胞 RNA 測序（scRNA-seq）和空間轉(zhuǎn)錄組學（ST-seq）分析揭示了 SOX9/TIMP1/FAK/PI3K 軸會阻礙胃癌（GC）中樹突狀細胞（DC）的成熟以及抗腫瘤免疫。研究人員開發(fā)了PLGA納米顆粒（NPs）。體外實驗表明，這些納米顆粒增強了細胞攝取和溶酶體逃逸，在近紅外（NIR）照射下抑制 SOX9 表達并產(chǎn)生活性氧（ROS）和一氧化氮（NO）。這種雙重作用顯著抑制了胃癌細胞的增殖、遷移和侵襲，同時促進了 DC 的成熟和 CD8? T 細胞的活化。體內(nèi)實驗表明，iRGD 修飾增強了納米顆粒在腫瘤中的積累，NP 介導的 PDT 與 SOX9 沉默協(xié)同作用抑制了胃癌異種移植瘤的生長。從機制上講，NPs@si-SOX9/CL 能夠阻斷 SOX9 驅(qū)動的 TIMP1 轉(zhuǎn)錄激活，逆轉(zhuǎn) FAK/PI3K 信號傳導，并恢復樹突狀細胞的功能。因此，腫瘤浸潤的成熟樹突狀細胞和細胞毒性 T 淋巴細胞顯著增加，重塑了免疫抑制微環(huán)境。這種納米平臺為增強胃癌免疫治療提供了一種有前景的策略，能夠精準靶向腫瘤內(nèi)在的免疫抑制，并增強光動力療法的療效。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202510500

胃癌治療困境與新策略需求

01

胃癌（GC）是全球最常見的惡性腫瘤之一。最新的全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)將胃癌列為發(fā)病率和死亡率均居前列的癌癥之一。盡管診斷和治療技術(shù)已取得顯著進步，包括內(nèi)鏡技術(shù)的改進、手術(shù)技術(shù)的完善以及化療和靶向藥物的發(fā)展，但胃癌患者的五年生存率仍不盡人意。晚期胃癌的治療尤其具有挑戰(zhàn)性，因為大多數(shù)患者在確診時已處于晚期，且伴有廣泛轉(zhuǎn)移。許多病例由于腫瘤侵犯鄰近器官而無法進行根治性切除。這些局限性凸顯了開發(fā)新型治療手段的迫切需求，尤其是能夠有效激活免疫系統(tǒng)以抑制腫瘤進展的策略。

SOX9 抑制可調(diào)節(jié) TIMP1 轉(zhuǎn)錄，從而抑制胃癌細胞增殖、遷移、侵襲及腫瘤發(fā)生

02

研究人員研究了 SOX9/TIMP1 軸在胃癌細胞生物學功能及其體內(nèi)致瘤性中的作用。

最初，RT-qPCR和蛋白質(zhì)印跡分析顯示，在 MKN-74 和 MFC 細胞系中，sh-SOX9+載體組的 SOX9 和 TIMP1 表達明顯低于 sh-NC+載體組。相反，在 sh-SOX9+TIMP1 組中，TIMP1 表達顯著增加，而 SOX9 表達未發(fā)生變化。功能測定表明，SOX9 敲低抑制了細胞增殖、遷移和侵襲，而在 sh-SOX9+TIMP1 組中這些效應被逆轉(zhuǎn)。細胞凋亡測定結(jié)果與上述發(fā)現(xiàn)一致，細胞增殖則表現(xiàn)出相反的趨勢。

采用 MKN-74 和 MFC 細胞的皮下異種移植模型進行體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，與 sh-NC+載體組相比，sh-SOX9+載體組腫瘤體積更小、重量更輕。sh-SOX9+TIMP1 組腫瘤體積增大、重量增加。sh-SOX9+載體組腫瘤組織中 Ki67 陽性細胞顯著減少，TUNEL 陽性細胞增多，而 sh-SOX9+TIMP1 組則表現(xiàn)出相反的模式。

這些結(jié)果共同表明，SOX9 抑制通過下調(diào) TIMP1 轉(zhuǎn)錄以及減弱 FAK/PI3K/AKT 信號通路的激活，從而抑制胃癌細胞的增殖、遷移、侵襲和腫瘤發(fā)生。

SOX9 的敲除會調(diào)節(jié) TIMP1 的表達，從而影響 MFC 細胞的增殖、遷移、侵襲、凋亡以及體內(nèi)成瘤。

結(jié)論

03

綜上，該研究闡明了 SOX9 激活 TIMP1 抑制 DC 成熟的分子機制，并提出了一種具有重大科學價值和臨床潛力的胃癌納米免疫治療策略。隨著納米技術(shù)、光動力療法和腫瘤免疫學的不斷進步，這一策略有望為胃癌患者提供更精準、更有效的個性化治療選擇。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202510500

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