編者按：糖尿病是全球范圍內(nèi)最常見(jiàn)的代謝疾病之一。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，全球糖尿病患者數(shù)量已超過(guò)8億。自從首次發(fā)現(xiàn)胰島素以來(lái)，人類(lèi)在面對(duì)糖尿病的百年治療歷史中，已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了多種基于不同機(jī)制的糖尿病療法，為數(shù)以?xún)|計(jì)的患者帶來(lái)新生。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來(lái)依托“一體化、端到端”的CRDMO賦能平臺(tái)，助力全球合作伙伴，推進(jìn)包括糖尿病在內(nèi)的各類(lèi)疾病的創(chuàng)新療法開(kāi)發(fā)，加速造福病患。

糖尿病的百年治療史

1923年，外科醫(yī)生弗雷德里克·班廷（Frederick Banting）與生理學(xué)家約翰·麥克勞德（John Macleod）共同摘得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。他們?cè)?921年發(fā)現(xiàn)了能快速降低血糖的成分——胰島素，這一里程碑式的成就徹底改寫(xiě)了糖尿病的治療格局，也讓他們?cè)趦H僅兩年后站上科學(xué)圣殿。

在發(fā)現(xiàn)胰島素之前，糖尿病面臨著無(wú)藥可治的窘境?？茖W(xué)界逐漸認(rèn)識(shí)到，糖尿病包含不同的作用機(jī)制：1型糖尿病多見(jiàn)于青少年，是指免疫系統(tǒng)攻擊胰島β細(xì)胞，使其無(wú)法產(chǎn)生胰島素；2型糖尿病以胰島素抵抗為主。根據(jù)1910年的數(shù)據(jù)，當(dāng)時(shí)大部分1型糖尿病患兒在確診后不到兩年死亡。2型糖尿病進(jìn)展較慢，但長(zhǎng)期來(lái)看也會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥。

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胰島素的出現(xiàn)改變了糖尿病患者的命運(yùn)，尤其是讓1型糖尿病不再是生存期短暫的“絕癥”。但在早期，胰島素的制備困難。直到重組DNA技術(shù)出現(xiàn)，胰島素才實(shí)現(xiàn)了規(guī)?；a(chǎn)。1982年，首個(gè)生物合成人胰島素產(chǎn)品問(wèn)世；隨后，多種胰島素類(lèi)似物陸續(xù)獲批，幫助患者控制血糖。

對(duì)于2型糖尿病，科學(xué)界從致病機(jī)制出發(fā)，在20世紀(jì)中葉找到了能讓身體自行調(diào)節(jié)血糖的口服降糖藥?；请孱?lèi)（sulfonylureas）藥物能刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，讓患者無(wú)需注射即可維持血糖水平；雙胍類(lèi)（biguanides）化合物不僅能降低血糖，還能改善胰島素敏感性，其中二甲雙胍這一“老藥”更是在心血管疾病、癌癥、抗衰老等領(lǐng)域有著廣闊的應(yīng)用前景。

隨著研究深入，科學(xué)界逐漸意識(shí)到糖尿病影響的不只是血糖，而是整個(gè)代謝網(wǎng)絡(luò)。在胰腺之外的器官，科學(xué)家們也陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了新的糖尿病治療靶點(diǎn)。

20世紀(jì)70年代，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT）家族，其中SGLT2尤為關(guān)鍵，在腎近端小管中負(fù)責(zé)約90%的葡萄糖再吸收。抑制該蛋白，就能阻止腎臟將糖重新吸收，從而降低血糖。

基于這一機(jī)制，多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)結(jié)構(gòu)優(yōu)化，合成了一系列穩(wěn)定、可口服的選擇性SGLT2抑制劑。自2013年起，已有數(shù)款SGLT2 抑制劑獲批上市，用于2型糖尿病的治療。這類(lèi)藥物最初被視作單純的“排糖藥”，但臨床研究顯示它們還能顯著降低心衰風(fēng)險(xiǎn)、保護(hù)腎功能，使其成為本世紀(jì)糖尿病治療的一項(xiàng)重要?jiǎng)?chuàng)新。

GLP-1：糖尿病治療新熱點(diǎn)

治療2型糖尿病的另一條關(guān)鍵線索來(lái)自腸道。20世紀(jì)70年代末，麻省總醫(yī)院的內(nèi)分泌學(xué)家喬爾·哈本納（Joel Habener）團(tuán)隊(duì)利用重組DNA技術(shù)克隆出胰高血糖素前體基因序列后，意外發(fā)現(xiàn)基因還能編碼一類(lèi)未知的肽序列。1982年，他們證實(shí)這些肽在腸道中被加工為一類(lèi)可促進(jìn)胰島素分泌、降低血糖的激素，命名為胰高血糖素樣肽（Glucagon-Like Peptides，簡(jiǎn)稱(chēng)GLPs）。我們熟知的GLP-1正是其中一員。

隨后，在哈本納實(shí)驗(yàn)室，又有多個(gè)關(guān)于GLP-1的重磅發(fā)現(xiàn)誕生：斯韋特蘭娜·莫伊索夫（Svetlana Mojsov）明確了GLP-1的活性片段，并證實(shí)GLP-1以葡萄糖依賴(lài)的方式刺激胰島素分泌；丹尼爾·德魯克（Daniel Drucker）博士發(fā)現(xiàn)GLP-1不但增強(qiáng)胰島素分泌，還能促進(jìn)β細(xì)胞增殖。幾乎同期，哥本哈根大學(xué)的延斯·霍爾斯特（Jens Holst）教授也獨(dú)立驗(yàn)證了GLP-1的降糖效果。

由此，GLP-1成為備受關(guān)注的潛在治療靶點(diǎn)。但天然GLP-1存在致命缺陷：其半衰期僅數(shù)分鐘，很快被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解，無(wú)法直接用于治療?？茖W(xué)家因而同步開(kāi)啟了兩條優(yōu)化路線：開(kāi)發(fā)DPP-4抑制劑以延長(zhǎng)內(nèi)源性GLP-1作用，以及設(shè)計(jì)更穩(wěn)定的GLP-1類(lèi)似物。

這兩條路徑最終都取得突破。自2006年起，多款DPP-4抑制劑獲批，為患者提供了溫和、低風(fēng)險(xiǎn)的控糖方式。

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而在GLP-1類(lèi)似物的開(kāi)發(fā)上，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的科學(xué)家從一種沙漠毒蜥的唾液中找到了穩(wěn)定性更高的exendin-4，并催生出于2005年獲批的首款GLP-1受體激動(dòng)劑Byetta（艾塞那肽，exenatide）。Byetta的獲批是2型糖尿病治療史上的重要里程碑，不過(guò)這款藥物需要每日注射兩次，使用不夠便利。

隨后，諾和諾德的羅蒂·克努森（Lotte Knudsen）博士帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)通過(guò)分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化，相繼開(kāi)發(fā)出每日一次注射的Victoza（利拉魯肽，liraglutide），以及半衰期達(dá)到165小時(shí)、每周只需注射一次的GLP-1類(lèi)似物Ozempic（司美格魯肽，semaglutide）。

近年來(lái)，GLP-1藥物進(jìn)入“雙靶點(diǎn)”時(shí)代。禮來(lái)的 Mounjaro（替爾泊肽，tirzepatide）同時(shí)激活GLP-1與葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽（GIP）受體，顯著提升血糖控制能力。另外，還有數(shù)款GLP-1受體激動(dòng)劑類(lèi)藥物獲批上市。這些藥物的誕生重塑了糖尿病治療格局，并且展現(xiàn)出了強(qiáng)勁的減重效果，成為近些年的明星分子類(lèi)型。

前文介紹的靶點(diǎn)與療法類(lèi)型，只是糖尿病療法探索的一個(gè)縮影。僅在過(guò)去25年間，就有數(shù)十款以2型糖尿病為適應(yīng)癥的創(chuàng)新療法問(wèn)世；1型糖尿病患者也在近期迎來(lái)了首款細(xì)胞療法的獲批。

糖尿病治療新靶點(diǎn)涌現(xiàn)

除了已獲批療法，科學(xué)界仍在尋找有望革新糖尿病治療的新靶點(diǎn)與治療策略。

2023年的一篇《科學(xué)》論文就發(fā)現(xiàn)，腸道菌群分泌的DPP-4進(jìn)入宿主體內(nèi)后，同樣能降解宿主的GLP-1，誘導(dǎo)糖耐量異常。因此，研究首次指出菌源DPP-4是2型糖尿病的新型治療靶點(diǎn)，并且發(fā)現(xiàn)了特異性靶向菌源DPP-4的潛力分子，為靶向腸道菌群的代謝性疾病治療帶來(lái)新的突破。

另一項(xiàng)源自腸道菌群的潛在靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，來(lái)自一項(xiàng)《細(xì)胞》期刊的研究。研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物產(chǎn)生的一種特殊膽汁酸——色氨酸膽酸（Trp-CA）在血糖調(diào)控中起到關(guān)鍵作用，其通過(guò)激活特定受體MRGPRE來(lái)改善血糖控制的分子機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)為糖尿病治療提供了新的潛在藥物靶點(diǎn)和治療策略。

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今年的一項(xiàng)《科學(xué)》研究則揭示了2型糖尿病治療的另一個(gè)潛在靶點(diǎn)。研究指出，腎上腺髓質(zhì)素（adrenomedullin）通過(guò)激活內(nèi)皮細(xì)胞中的Gαs-PKA-PTP1B軸，抑制了血管內(nèi)皮細(xì)胞的胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，最終導(dǎo)致肥胖相關(guān)2型糖尿病患者的全身性胰島素抵抗。因此，靶向這一信號(hào)通路，在2型糖尿病等代謝性疾病的治療中具有廣泛前景。

此外，就在一項(xiàng)本周剛剛上線于《自然》雜志的研究中，一支聯(lián)合團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，一種聚合物能在不破壞皮膚結(jié)構(gòu)的情況下迅速滲入皮膚。該聚合物與胰島素聯(lián)用時(shí)，可促進(jìn)胰島素經(jīng)皮膚進(jìn)入體循環(huán)，在調(diào)節(jié)血糖的關(guān)鍵組織中積累。在糖尿病小鼠與豬模型實(shí)驗(yàn)中，該策略可在1-2小時(shí)內(nèi)將血糖水平降至正常范圍，效果與注射胰島素相當(dāng)，并可維持正常血糖水平長(zhǎng)達(dá)12小時(shí)，有望改寫(xiě)胰島素遞送方式。

一體化CRDMO平臺(tái)賦能新藥研發(fā)

回望過(guò)去一個(gè)世紀(jì)，從胰島素的發(fā)現(xiàn)到一系列療法的演變，糖尿病認(rèn)知與治療領(lǐng)域的持續(xù)突破為數(shù)以?xún)|計(jì)的患者帶來(lái)新生。

作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德很高興在25年發(fā)展歷程中為其中多款療法提供賦能，助力全球合作伙伴的創(chuàng)新療法來(lái)到患者身邊。

長(zhǎng)期以來(lái)，藥明康德都在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開(kāi)發(fā)（D）到商業(yè)化生產(chǎn)（M）各個(gè)階段的需求，通過(guò)獨(dú)特的一體化、端到端CRDMO模式，助力更多藥物加速問(wèn)世。

以GLP-1藥物為例，在GLP-1多肽藥物開(kāi)發(fā)熱潮到來(lái)之前，藥明康德旗下的WuXi TIDES早已圍繞多肽藥物建立了一體化CRDMO平臺(tái)，提供包括線性、環(huán)狀和高度修飾的多肽，以及非天然氨基酸、連接子、毒素和多肽偶聯(lián)物的合成服務(wù)，支持從藥物發(fā)現(xiàn)、CMC開(kāi)發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)的各個(gè)階段，助力合作伙伴更高效地為患者提供新一代GLP-1療法。

展望未來(lái)，藥明康德將繼續(xù)秉持“讓天下沒(méi)有難做的藥，難治的病”的愿景，依托全球研發(fā)基地與生產(chǎn)網(wǎng)絡(luò)，憑借獨(dú)特的一體化、端到端CRDMO模式，持續(xù)推動(dòng)新一代糖尿病藥物的開(kāi)發(fā)進(jìn)程，造福全球患者。

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