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撰文 | 藍鯨曉虎

患者，男，16歲，因間歇性黃疸、腹痛1年就診。

患者兩周前出現(xiàn)疑因進食不潔食物后腹痛、乏力、黃疸、尿色深黃外院就診。實驗室檢查顯示肝功能天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST ）429.6 IU/L；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT ）557.3 IU/L；γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶352.0 IU/L；堿性磷酸酶287.0 IU/L；總膽紅素170.5μmol/L，直接膽紅素91.7μmol/L。

診斷為急性黃疸型肝炎，給予熊去氧膽酸（UDCA）和甘草酸二銨腸溶膠囊，每日3次治療。腹痛和乏力癥狀改善，但黃疸仍存在。

1年后，由于肝功能異常始終存在，至外院就診，診斷：自身免疫性肝??？啟用潑尼松和硫唑嘌呤治療，病情無明顯改善，面部出現(xiàn)多毛癥和色素沉著。治療2個月后，患者因嚴(yán)重“腹痛、惡心、嘔吐”再次入院。

腹部立位X線示結(jié)腸袢充氣擴張可見糞氣影，提示不完全腸梗阻可能。立即停用潑尼松和硫唑嘌呤，給予禁食、胃腸減壓、抗感染處理。腸梗阻解除后，患者腹痛改善，但肝功能仍異常。患者要求出院并來我院尋求進一步診治。

輔助檢查

肝功能：ALT 146 IU/L；AST 104 IU/L；γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶280 IU/L；總膽紅素95.1μmol/L；直接膽紅素77.1μmol/L；總膽汁酸49.1μmol/L。尿常規(guī)：尿膽原（+++），膽紅素（++）。

血常規(guī)未見異常；其他血清學(xué)檢測，包括抗核抗體和自身抗體譜、乙肝病毒抗原、嗜肝病毒陰性；銅藍蛋白0.33 g/L。

腹部增強CT和胰膽管MRI示：脾大，膽囊增大，橫結(jié)腸和升結(jié)腸積氣擴張以及可疑輕度脂肪肝（圖A、B）。

肝活檢結(jié)果（圖C、D）表明嚴(yán)重肝內(nèi)膽汁淤積，肝細胞和庫普弗細胞中密集的深棕色色素局部聚集，在偏振光顯微鏡下觀察到典型的馬耳他交叉雙折射（圖E）。

患者為學(xué)生，否認毒物接觸史。反復(fù)詢問病史得知患者有長期光敏性皮膚病史，患者父親訴患者祖父有可疑光敏病史?？紤]紅細胞生成性原卟啉癥（EPP）的可能性。EPP是由鐵螯合酶（FECH）缺乏引起的遺傳性疾病，導(dǎo)致原卟啉在紅細胞中積累，建議進行基因檢測并測定紅細胞中原卟啉水平以明確診斷。

基因檢測示FECH基因的外顯子7突變，突變位點位于c.754A>T，導(dǎo)致FECH結(jié)構(gòu)域所在的7-11外顯子形成截短蛋白。在患者母親中也發(fā)現(xiàn)上述變異（圖F），但臨床未發(fā)病。

圖F. 患兒及家庭成員基因測序圖

給予常規(guī)治療：（1）消膽胺，B-胡蘿卜素每日180 mg；雙環(huán)醇片25 mg，每日3次，谷胱甘肽片50 mg, 每日3次（2）避免陽光照射：涂防曬劑、戴防曬衣帽等，無法有效改善癥狀。因此患者每月兩次接受單采紅細胞置換（red cell exchange, RCE）。經(jīng)過幾個月的治療，膽紅素和肝酶水平顯著改善，但未恢復(fù)正常（圖G, H, I），隨后每季度接受1次持續(xù)的RCE輸血治療。隨訪4年病情穩(wěn)定，無明顯疾病進展跡象或輸注不良反應(yīng)。

病程中肝功能指標(biāo)變化情況

先天性紅細胞生成性卟啉病

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發(fā)病機制

卟啉病是在血紅素生物合成途徑中，因某些酶的缺乏或異常，引起未轉(zhuǎn)化為血紅素的卟啉及（或）卟啉前體（如 δ- 氨基 -γ- 酮戊酸和膽色素原）在體內(nèi)過度分泌及蓄積，并在組織中沉積，最終由尿和糞便排出的一組遺傳代謝性疾病。按卟啉生成部位可分為 EPP和肝性卟啉病2類。EPP是因血紅素合成最后一步中的催化酶亞鐵螯合酶活性缺陷或活性低下，使體內(nèi)原卟啉 IX水平升高并在體內(nèi)蓄積沉積于皮膚等全身組織所致的疼痛性遺傳性皮膚病。EPP以不完全外顯的常染色體顯性遺傳為主，少數(shù)為常染色體隱性遺傳。

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臨床表現(xiàn)

EPP 三大臨床癥狀為光過敏、腹痛、神經(jīng)病變。其中，典型光過敏皮損具有早期診斷價值，主要表現(xiàn)為日照皮膚出現(xiàn)紅斑、癢感、腫脹及水泡等，最終進展為皮膚苔蘚樣變。絕大多數(shù)患者在兒童期即出現(xiàn)光過敏皮損，但由于初診醫(yī)師認識不足，常忽視這一重要的早期診斷機會。

目前認為，EPP 腹痛原因主要為血紅蛋白合成障礙時，胃腸組織內(nèi)5-羥色胺增加，胃腸自主神經(jīng)功能紊亂，同時卟啉前體蓄積，毒性作用直接刺激胃腸道平滑肌。另外，EPP累及自主神經(jīng)時，可表現(xiàn)為急性劇烈腹痛發(fā)作，常伴有惡心、嘔吐和便秘。其他自主神經(jīng)癥狀可以有心動過速、高血壓、體位性低血壓。

EPP 病程一般呈良性演變，較少累及肝膽系統(tǒng)，當(dāng)原卟啉生成過多超過肝臟代謝閾值時，沉積于肝臟，引起肝細胞損傷，表現(xiàn)為肝大 、黃疸 、腹痛及門靜脈高壓、食管靜脈破裂出血等癥狀，6％~12％的患者伴發(fā)膽囊炎和膽石癥。

卟啉病的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)可以有視野缺損 、幻覺等，周圍神經(jīng)病變較突出，運動神經(jīng)受損重于感覺神經(jīng)，一般從遠端受累開始，病理偏 向于軸索損害型；除肌無力 、腱反射減低等，電生理可表現(xiàn)為運動電位、感覺電位波幅下降，但神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。卟啉病的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)還可為癲癇發(fā)作，但發(fā)作時不能給予苯妥英鈉、苯巴比妥類藥物治療，因此類藥物可引起獲得性卟啉病。

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診斷依據(jù)

EPP的主要診斷依據(jù)是臨床癥狀表現(xiàn)為皮膚在日光下明顯的光敏性損傷，實驗室檢查發(fā)現(xiàn)紅細胞中游離原卟啉的濃度增高，熒光顯微鏡下可見紅細胞紅色熒光陽性。原卟啉不溶于水，膽道是其唯一的排泄途徑，故尿中檢測不到原卟啉；血原卟啉增高對EPP診斷有一定意義?；蚍治隹涉i定編碼血紅素合成酶的基因有無突變，具有確診價值。FECH基因位于染色體18q21.3~22區(qū)域，大部分EPP是由該區(qū)域基因異常導(dǎo)致FECH基因部分缺失。此外ALAS2（XLP）基因位點變異也有報道。

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治療手段

EPP患者的治療選擇有限，避免陽光是主要的治療方法。消膽胺和β-胡蘿卜素對本病有效,消膽胺在原卟啉的腸肝循環(huán)中有一定的阻斷作用，可促進其排除,減輕皮損及光敏感性，服用β-胡蘿卜素后其在角質(zhì)層可起到屏蔽作用，因此可減輕光敏感性。

阿非拉諾肽（Afamelanotide）是一種光損傷保護劑，近來也用于增強EPP患者的光耐受性。根據(jù)Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗的結(jié)果，EPP患者在接受阿非拉諾治療后，陽光耐受性顯著改善，不良反應(yīng)可控。2019年，美國FDA批準(zhǔn)阿非拉諾肽用于治療EPP。

對于肝損傷患者，應(yīng)根據(jù)具體情況選擇保肝藥物治療。肝硬化失代償期或肝功能衰竭患者行肝移植，但移植后卟啉再次沉積于肝臟導(dǎo)致復(fù)發(fā)。造血干細胞能糾正患者潛在的酶缺陷，可能成為EPP治愈性方法。肝和骨髓聯(lián)合移植可能是一種適合EPP伴嚴(yán)重肝受累患者的治療方法。

反復(fù)輸血提供血紅素，血漿置換/紅細胞置換清除過多的原卟啉用于治療EPP也有良好的治療前景。本例患者接受定期紅細胞置換，癥狀控制良好。

小結(jié)

EPP是一種罕見疾病，起病隱匿，病變累及全身多個系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)具有多樣性，容易誤診和延誤診斷。本例患者以腹痛和肝損傷就診，光敏感性個人和家族史為明確診斷提供了重要的線索。

因此，該病例表明，對于原因不明的腹痛患者，尤其是患有特定疾病或家族史的青少年，應(yīng)考慮包括EPP在內(nèi)的遺傳性疾病。盡早檢測紅細胞內(nèi)游離原卟啉，結(jié)合肝功能、肝組織活檢及基因檢測盡早確診并治療，改善患者預(yù)后。

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責(zé)任編輯：葉子

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