搜狐科技《思想大爆炸——對話科學(xué)家》欄目第141期，對話山東大學(xué)高等醫(yī)學(xué)研究院教授李石洋。

嘉賓簡介：

李石洋，山東大學(xué)高等醫(yī)學(xué)研究院教授，博士生導(dǎo)師。國家高層次人才引進(jìn)計(jì)劃入選者、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃青年項(xiàng)目首席科學(xué)家、山東省泰山學(xué)者特聘教授、山東省自然科學(xué)基金青年A類獲得者。研究方向?yàn)槟c道炎癥中的免疫代謝調(diào)控機(jī)制，尋找靶向代謝治療腸道及腸外疾病的治療策略。

• 槲皮素的抗癌作用需要腸道菌群參與，菌群可以將槲皮素代謝為多種活性物質(zhì)，3,4-二羥基苯乙酸（DOPAC）就是其中一種，它能激活免疫細(xì)胞（主要是CD8+ T細(xì)胞），從而發(fā)揮抗癌作用。

• DOPAC的作用機(jī)制對于依賴CD8+T細(xì)胞抗癌的腫瘤，都有潛在的臨床治療作用。

• 研究為開發(fā)食療加免疫治療這種聯(lián)合策略提供了新思路，也會催生新的癌癥免疫治療輔助手段。

• 平時要多吃富含槲皮素的食物，比如帶皮的蘋果、紫洋蔥、藍(lán)莓、西蘭花等，也要適當(dāng)攝入酸奶、泡菜、全谷物等食物來維持腸道的平衡健康。

出品｜搜狐科技

作者｜周錦童

編輯｜楊 錦

我們常常認(rèn)為吃蘋果、紫洋蔥等食物能抗癌，因?yàn)樗鼈兏缓烊坏目寡趸煞帧纹に亍?/p>

近日，山東大學(xué)高等醫(yī)學(xué)研究院教授李石洋和山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授袁得天團(tuán)隊(duì)合作開展的最新研究，揭開了這一表象背后的具體機(jī)制。

研究表明，蘋果皮、紫洋蔥等常見食材中的槲皮素本身并不能直接抗癌，而是需經(jīng)腸道菌群代謝轉(zhuǎn)化為3,4-二羥基苯乙酸（DOPAC）后，才能化身激活免疫細(xì)胞（主要是CD8+T細(xì)胞）的“興奮劑”。目前該研究已發(fā)表在國際頂級期刊《細(xì)胞·代謝》上。

DOPAC和腸道菌群扮演了怎樣的角色？這一發(fā)現(xiàn)為傳統(tǒng)“飲食抗癌”找到了哪些關(guān)鍵的科學(xué)依據(jù)？基于這項(xiàng)研究又有什么飲食建議？帶著這些問題，搜狐科技對話了山東大學(xué)高等醫(yī)學(xué)研究院李石洋教授和文章一作韓鵬虎博士，聽他們對這一研究進(jìn)行深入解讀。

槲皮素的抗癌作用需要腸道菌群參與

李石洋首先解釋了為何會將目光聚焦在槲皮素、腸道菌群和免疫系統(tǒng)這三者的聯(lián)系上。

他們團(tuán)隊(duì)目前主要有兩個研究方向，一是腸道微環(huán)境對腸道免疫細(xì)胞的代謝調(diào)控，另外一個是腸道代謝對機(jī)體免疫的跨器官調(diào)控，而韓鵬虎對第二個方向具有濃厚的興趣。

至于槲皮素，它作為一種廣泛存在于蘋果皮、紫洋蔥等食物中的天然成分，許多文獻(xiàn)也報(bào)道過它的抗癌潛力，但其具體機(jī)制并不清楚。

此外，許多研究表明一些天然成分進(jìn)入人體內(nèi)并不直接發(fā)揮作用，而是會被腸道菌群加工，進(jìn)而變成一種具有高活性的代謝物去調(diào)控機(jī)體健康。

“于是我們開始思考是不是槲皮素也需要通過腸道菌群的代謝才能真正發(fā)揮抗癌作用呢？基于這個猜想，我們就開始探討‘飲食—菌群—免疫’這條通路�！崩钍笕缡钦f。

談及研究本身，李石洋表示：“我們的研究表明，槲皮素的抗癌作用需要腸道菌群參與，菌群可以將槲皮素代謝為多種活性物質(zhì)，3,4-二羥基苯乙酸（DOPAC）就是其中一種，后續(xù)我們又通過多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，證明了DOPAC能激活免疫細(xì)胞（主要是CD8+T細(xì)胞），從而發(fā)揮抗癌作用。”

所以，當(dāng)我們吃進(jìn)去富含槲皮素的食物時，腸道里的菌群像是一個“讓食物成分生效的加工廠”，它會把槲皮素分解掉。代謝產(chǎn)物中的3,4-二羥基苯乙酸更像是“下游的一個能量工廠”，它經(jīng)由血液循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入腫瘤微環(huán)境，并能準(zhǔn)確找到CD8+T細(xì)胞進(jìn)行激活，從而消滅腫瘤細(xì)胞。

可以說，這項(xiàng)研究不僅為傳統(tǒng)“飲食抗癌”找到了關(guān)鍵科學(xué)依據(jù)，同時也為臨床治療開辟了“飲食—菌群—免疫”協(xié)同抗癌的新路徑。

未來或可用于臨床腫瘤治療

隨后，李石洋講述了具體的實(shí)驗(yàn)過程。

“我們給黑色素瘤小鼠喂食槲皮素，小鼠的腫瘤體積均縮小約60%，腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞的浸潤量（進(jìn)入腫瘤內(nèi)部的數(shù)量或密度）增加了2倍。但對于那些使用了聯(lián)合抗生素清除腸道菌群的小鼠來說，喂再多的槲皮素也不能抑制腫瘤的生長。”

“我們清除了菌群，然后發(fā)現(xiàn)槲皮素的抗癌作用幾乎沒有了，當(dāng)時還真是讓我感到特別驚訝和意外。”韓鵬虎回憶道。

不過，團(tuán)隊(duì)是如何排除其他膳食成分或腸道代謝物的干擾，確立因果關(guān)聯(lián)的呢？

對此，韓鵬虎解釋道：“我們首先通過非靶向代謝組學(xué)去篩選，最后篩選出十幾種代謝物，然后通過文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)槲皮素是被腸道菌群代謝產(chǎn)生的一個代謝物，接下來我們又對DOPAC這個代謝物進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證，最終確認(rèn)了DOPAC在槲皮素處理的小鼠糞便還有血液當(dāng)中濃度均顯著上升，但抗生素處理之后并沒有這個現(xiàn)象。”

李石洋稱這中間主要的技術(shù)挑戰(zhàn)，就在于他們精準(zhǔn)地鑒定了DOPAC的來源以及其在體內(nèi)的動態(tài)變化，并通過液質(zhì)聯(lián)用和多種體內(nèi)、體外模型去逐步驗(yàn)證了這個結(jié)論。

不僅如此，他們還進(jìn)一步探索了該機(jī)制對多種腫瘤的治療潛力。實(shí)驗(yàn)表明DOPAC同樣能對結(jié)直腸癌和肝癌小鼠模型產(chǎn)生腫瘤抑制效果。這也說明DOPAC的作用機(jī)制對于依賴CD8+T 細(xì)胞抗癌的腫瘤，都有潛在的臨床治療作用。

在李石洋看來，藥物從發(fā)現(xiàn)到開發(fā)上市是需要很長時間去驗(yàn)證的。“像DOPAC在人體內(nèi)的安全性、穩(wěn)定性還需要進(jìn)一步系統(tǒng)性地評估，前期只是在小鼠身上進(jìn)行了驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，但個體差異性較大，腸道菌群的差異性可能會更大�！�

而且如何精準(zhǔn)調(diào)控菌群或補(bǔ)充DOPAC增強(qiáng)免疫治療，也需要很長的時間去探索。當(dāng)然未來要在人身上去驗(yàn)證這一環(huán)節(jié)也比較漫長，因?yàn)檫�需要招募志愿者，再逐漸去系統(tǒng)性地精準(zhǔn)驗(yàn)證。

“但是我們也相信，這一前期的基礎(chǔ)研究，為后面開發(fā)食療加免疫治療這種聯(lián)合策略提供了一種新思路，也會催生一些新的癌癥免疫治療輔助手段。”韓鵬虎如是說。

吃帶皮的蘋果、紫洋蔥、藍(lán)莓、西蘭花等

談及大家最關(guān)心的飲食建議，李石洋表示，平時要多吃富含槲皮素的食物，比如帶皮的蘋果，蘋果皮中槲皮素含量更高一些，還有紫洋蔥、藍(lán)莓、西蘭花等等，但也不要大量服用“槲皮素補(bǔ)劑”來代替食物。

此外，還要注重膳食的多樣性，也要適當(dāng)攝入一些酸奶、泡菜、全谷物等食物來維持腸道的平衡健康。

當(dāng)然也有網(wǎng)友好奇，腸道菌群轉(zhuǎn)化效率是不是意味著益生菌補(bǔ)充劑可能比單純吃洋蔥更有效？

對此，韓鵬虎表示：“補(bǔ)充益生菌肯定是有效的，但單純補(bǔ)充益生菌不吃富含槲皮素的食物肯定是不行的，光有腸道菌群沒有槲皮素的參與無法產(chǎn)生足量的DOPAC�！�

目前，國外也有富含槲皮素的膠囊，主要用于養(yǎng)肺潤肺，當(dāng)然也有一些關(guān)于槲皮素可以抗癌的報(bào)道，但具體機(jī)制還不明確。

“我們的這項(xiàng)研究與他們相比，進(jìn)一步將槲皮素抗癌機(jī)制進(jìn)行了系統(tǒng)性的闡述，未來也可以通過監(jiān)測癌癥患者糞便當(dāng)中的菌群情況個性化制定治療策略和手段�！�

李石洋表示，未來團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步篩選具體參與槲皮素轉(zhuǎn)化的菌群種類，并探索能否將這些菌株制成益生元產(chǎn)品從而治療疾病；另一方面也會探究DOPAC的類似物是否能夠作為免疫治療的輔助藥物，進(jìn)一步推動臨床轉(zhuǎn)化，為腫瘤患者提供幫助。

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