近日，諾華宣布其開發(fā)的新療法KLU156（GanLum）在一項(xiàng)III期研究中治愈了超過(guò)99%的瘧疾病例。如若獲批，GanLum將代表自1999年以來(lái)瘧疾治療領(lǐng)域的首次重大創(chuàng)新。

01

“雙劍合璧”

KLU156并非橫空出世，而是諾華與MMV、維康信托基金會(huì)等機(jī)構(gòu)十余年合作的結(jié)晶。這個(gè)看似神秘的代號(hào)，其實(shí)藏著兩種成分的精妙組合：

第一劍：Ganaplacide（全新化合物）

Ganaplacide的作用是破壞寄生蟲的內(nèi)部蛋白質(zhì)運(yùn)輸系統(tǒng)，這對(duì)于寄生蟲在紅細(xì)胞內(nèi)的生存至關(guān)重要。它屬于一類名為咪唑并哌嗪的化合物，在加利福尼亞州圣地亞哥的諾華實(shí)驗(yàn)室對(duì)230萬(wàn)個(gè)分子進(jìn)行突破性篩選以尋找候選藥物后，該化合物首次被確定為潛在的抗瘧藥。

第二劍：Lumefantrine-SDF（優(yōu)化版苯芴醇）

這是諾華的“老朋友”——苯芴醇的升級(jí)版。通過(guò)固體分散制劑（SDF）技術(shù)，實(shí)現(xiàn)每日一次給藥，而非傳統(tǒng)Coartem的每日兩次。這一技術(shù)突破看似簡(jiǎn)單，卻直擊瘧疾治療的最大痛點(diǎn)：依從性。在撒哈拉以南非洲，復(fù)雜的給藥方案意味著大量患者無(wú)法完成療程，導(dǎo)致治療失敗和耐藥加劇。

正是這種“新老結(jié)合”的策略，讓KLU156具備了四大殺手锏：

首先，全新機(jī)制使其能突破青蒿素耐藥困局；其次，快速起效（寄生蟲清除時(shí)間<48小時(shí)）可迅速緩解癥狀；再者，適應(yīng)癥廣度覆蓋惡性瘧和間日瘧；最后，其傳播阻斷活性為瘧疾消除提供了公共衛(wèi)生層面的新工具。

在療效數(shù)據(jù)方面，該試驗(yàn)展示了極高的治愈率。

基于監(jiān)管提交所需的估算方法，GanLum的PCR校正治愈率為97.4%，相比之下，標(biāo)準(zhǔn)療法的治愈率為94.0%。如果采用臨床試驗(yàn)中用于與歷史試驗(yàn)進(jìn)行比較的標(biāo)準(zhǔn)方案分析法，GanLum的治愈率更是高達(dá)99.2%，而標(biāo)準(zhǔn)療法為96.7%。研究表明，該治療對(duì)與部分耐藥性相關(guān)的突變瘧疾寄生蟲高度有效。

02

瘧疾“戰(zhàn)場(chǎng)”告急

世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的《2024年世界瘧疾報(bào)告》顯示，2023年，全球瘧疾病例數(shù)仍高達(dá)2.63億例，近60萬(wàn)人因此喪生，其中5歲以下兒童占死亡病例的四分之三。這個(gè)令人痛心的數(shù)字背后，是人類與瘧疾長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年的拉鋸戰(zhàn)正在出現(xiàn)新的變數(shù)。

青蒿素聯(lián)合療法（ACTs）自2000年以來(lái)一直是抗擊惡性瘧原蟲的“金標(biāo)準(zhǔn)”。自1999年以來(lái)，諾華已提供了超過(guò)11億劑的Coartem?治療，其中大部分是以非營(yíng)利方式提供的。然而，勝利的光環(huán)下危機(jī)四伏：東非盧旺達(dá)、烏干達(dá)及非洲之角地區(qū)，對(duì)青蒿素反應(yīng)遲緩的寄生蟲頻率顯著增加。

青蒿素耐藥性不是未來(lái)的威脅，而是當(dāng)下的現(xiàn)實(shí)。大湄公河地區(qū)已出現(xiàn)對(duì)青蒿素和哌喹雙重耐藥的惡性瘧原蟲，非洲大陸作為瘧疾負(fù)擔(dān)最重的區(qū)域，一旦耐藥蔓延，可能倒退回20世紀(jì)90年代每年數(shù)百萬(wàn)兒童死亡的黑暗時(shí)代。更嚴(yán)峻的是，根據(jù)世界衛(wèi)生組織《世界瘧疾報(bào)告2021》及相關(guān)研究，COVID-19疫情導(dǎo)致的診療中斷額外造成了約4.7萬(wàn)瘧疾死亡。

諾華全球健康開發(fā)負(fù)責(zé)人Sujata Vaidyanathan博士警示：“我們需要具有新作用機(jī)制的非青蒿素類藥物，以及簡(jiǎn)單、易于遵循的給藥方案?！边@句話，道破了KLU156研發(fā)的底層邏輯，也為諾華長(zhǎng)達(dá)幾十年的“研發(fā)長(zhǎng)跑”埋下了伏筆。

03

諾華“公益+戰(zhàn)略”雙軌布局

諾華在瘧疾領(lǐng)域的投入堪稱制藥界的“異類”：過(guò)去25年，Coartem基本無(wú)盈利供應(yīng)；2022年又承諾5年內(nèi)投資2.5億美元用于瘧疾和被忽視熱帶病研發(fā)。這種“以商養(yǎng)善”模式，在瘧疾這種“無(wú)支付能力”的市場(chǎng)中，既是企業(yè)社會(huì)責(zé)任，也是長(zhǎng)遠(yuǎn)戰(zhàn)略布局。

諾華部分瘧疾管線

圖片來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)-全球藥物分析系統(tǒng)

表面上看，KLU156上市后的年銷售額峰值預(yù)計(jì)不足2億美元，對(duì)諾華800億營(yíng)收體量微不足道。但深層次看，它帶來(lái)的ESG標(biāo)桿價(jià)值、技術(shù)平臺(tái)積累和政策溢價(jià)（WHO、FDA快速通道資格），是無(wú)法用短期財(cái)報(bào)衡量的戰(zhàn)略資產(chǎn)。

深層次來(lái)說(shuō)，如果KLU156成功上市，它將是25年來(lái)首個(gè)全新機(jī)制的口服抗瘧藥，填補(bǔ)耐藥情況下的治療空白。其市場(chǎng)定位清晰：在青蒿素耐藥率>10%的地區(qū)作為首選替代療法，在其他地區(qū)作為輪換療法以延緩耐藥。

也就意味著，KLU156的意義遠(yuǎn)超藥物本身。首先，它為耐藥性管理提供了“輪換療法”可能。其次，其傳播阻斷活性可降低患者對(duì)蚊子的感染性，與蚊帳、殺蟲劑形成組合干預(yù)。最后，每日一次給藥能顯著提升5歲以下兒童治療完成率，關(guān)乎健康公平。

即便如此，KLU156仍需面對(duì)三重拷問(wèn)：長(zhǎng)期安全性如何？對(duì)間日瘧肝期休眠子是否有效？在HIV/TB共感染高發(fā)地區(qū)的藥物交互作用怎樣？

更現(xiàn)實(shí)的是市場(chǎng)準(zhǔn)入障礙：WHO預(yù)認(rèn)證通常需12-18個(gè)月，非洲各國(guó)藥監(jiān)局能力參差不齊，且全球基金2024—2026年預(yù)算已確定，新療法納入可能要到2027年以后。

最深刻的挑戰(zhàn)來(lái)自“道高一尺”的耐藥性。歷史經(jīng)驗(yàn)表明，只要瘧原蟲存在，耐藥就不可避免。Ganaplacide的靶點(diǎn)基因（CARL）突變已在實(shí)驗(yàn)室證實(shí)可導(dǎo)致耐藥性。該藥物上市后急需建立實(shí)時(shí)分子監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，這對(duì)非洲的PCR檢測(cè)能力提出了巨大挑戰(zhàn)。

04

結(jié)語(yǔ)

從1999年Coartem改變游戲規(guī)則，到2025年KLU156扛起耐藥大旗，諾華在瘧疾領(lǐng)域的25年長(zhǎng)跑，詮釋了什么叫“長(zhǎng)期主義”。KLU156正在走向最后的戰(zhàn)場(chǎng)，站在黎明前的時(shí)刻。

參考來(lái)源：

1.藥智數(shù)據(jù)-全球藥物分析系統(tǒng)

2.https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-phase-iii-trial-next-generation-malaria-treatment-klu156-ganlum-meets-primary-endpoint-potential-combat-antimalarial-resistance

3.https://mp.weixin.qq.com/s/O02UklpJT-ugDMsan4c-lg

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