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膿毒癥的特點是炎癥反應(yīng)失調(diào)，宏觀和微循環(huán)紊亂，導(dǎo)致實際和相對低血容量狀態(tài)，導(dǎo)致組織灌注不足以及氧輸送和需求之間的不平衡。補液被認(rèn)為是膿毒癥初始血流動力學(xué)復(fù)蘇的基石，目的是恢復(fù)循環(huán)液量并增加心輸出量。但需要注意的是，雖然最初的液體治療可以獲得血流動力學(xué)的改善，但過量的液體治療可引起液體外滲和間質(zhì)水腫，而膿毒癥對血管內(nèi)皮和內(nèi)皮糖萼的損傷可增加液體外滲。因此，液體復(fù)蘇還旨在維持微血管完整性和內(nèi)皮功能，防止內(nèi)皮屏障功能障礙并減少組織水腫。這些作用對于促進(jìn)氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)向組織的輸送以及在危重疾病和膿毒癥期間支持器官功能至關(guān)重要[1]。

這有助于我們理解：為什么臨床上常見的膿毒癥休克患者的心排出量可以正常甚至高于正常，周圍血管阻力也可能正常，然而微循環(huán)卻表現(xiàn)出顯著的灌注不足或者分流，最終導(dǎo)致細(xì)胞缺氧[2]。那么，在膿毒癥補液時，除了大循環(huán)“量”的補充外，如何進(jìn)一步帶來微循環(huán)“質(zhì)”的改善呢？

一、膿毒癥血流動力學(xué)管理離不開微循環(huán)改善

微循環(huán)由小動脈、毛細(xì)血管和小靜脈組成，是與實質(zhì)細(xì)胞直接接觸的循環(huán)部分。在生理條件下，微循環(huán)約占循環(huán)血量的10%，在氧氣輸送和組織廢物清除方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。然而，在感染性休克期間，由于內(nèi)皮功能障礙、糖萼降解、血細(xì)胞流變學(xué)改變（紅細(xì)胞變形能力降低）以及血管舒張物質(zhì)和血管收縮物質(zhì)水平之間的不平衡導(dǎo)致的微循環(huán)變化都可能改變血流與血管的匹配[3]。

其中，內(nèi)皮糖萼是一種復(fù)雜的富含碳水化合物的凝膠狀層，襯在血管腔表面，充當(dāng)血液和血管壁之間的屏障，防止白蛋白和其他循環(huán)血漿成分（主要是其他蛋白質(zhì)）穿過內(nèi)皮細(xì)胞。糖萼在血管穩(wěn)態(tài)、調(diào)節(jié)血管通透性和細(xì)胞粘附方面發(fā)揮著重要作用，并充當(dāng)血流動力學(xué)剪切應(yīng)力的機(jī)械傳感器，它還具有抗血栓和抗炎功能。內(nèi)皮糖萼層的破壞可能導(dǎo)致一些患者出現(xiàn)間質(zhì)性水腫，特別是患有膿毒癥等炎癥的患者[4]。

二、基于大循環(huán)和微循環(huán)的膿毒性休克的復(fù)蘇策略

臨床醫(yī)生應(yīng)該如何評估和管理血流動力學(xué)復(fù)蘇的充分性呢？通過恢復(fù)大循環(huán)變量（心輸出量、平均動脈壓等）的早期復(fù)蘇可能會改善微循環(huán)流量。如果患者的臨床癥狀有所改善，則可能不需要微循環(huán)監(jiān)測或干預(yù)。然而，如果患者沒有改善，或者終末器官功能惡化，則可能表明血流動力學(xué)一致性喪失。在這種情況下，針對大循環(huán)的干預(yù)措施可能會損害微循環(huán)。因此，此時監(jiān)測微循環(huán)并針對微循環(huán)復(fù)蘇進(jìn)行干預(yù)是合理的（圖1）[3]。毛細(xì)血管再充盈時間（CRT）作為一種現(xiàn)成的床邊工具，可以可靠地檢測大循環(huán)和微循環(huán)之間的這種不一致[3]。

《拯救膿毒癥運動：膿毒癥與膿毒性休克治療國際指南（2021）》[5]中也增加推薦使用CRT來指導(dǎo)液體復(fù)蘇，突出了臨床中應(yīng)該注重通過微循環(huán)監(jiān)測指導(dǎo)液體治療。

圖1：基于大循環(huán)和微循環(huán)的膿毒性休克的復(fù)蘇策略

三、人血白蛋白兼顧改善大循環(huán)和微循環(huán)

2021年發(fā)表的《人血白蛋白在危重癥患者應(yīng)用專家共識》[6]指出，使用白蛋白作為膿毒癥患者復(fù)蘇液體是安全的，在膿毒性休克患者液體復(fù)蘇中使用白蛋白可能改善病死率。《拯救膿毒癥運動：膿毒癥與膿毒性休克治療國際指南（2021）》[5]推薦對接受大量晶體液復(fù)蘇的患者聯(lián)合使用白蛋白，而非單獨使用晶體液。

近年來多項臨床數(shù)據(jù)證實，人血白蛋白可以通過膠體功能改善大循環(huán)。ALBIOS研究顯示，與單用生理鹽水相比， 聯(lián)合白蛋白治療可以顯著減少液體凈平衡量[7]。另一項系統(tǒng)性回顧與薈萃分析顯示，與接受晶體液治療相比，接受人血白蛋白治療能為患者帶來顯著更高的中心靜脈壓[8]。

除了作為有效的血漿容量擴(kuò)張劑，體外、體內(nèi)和離體實驗的臨床前研究還顯示了白蛋白的多功能特性，包括維持糖萼完整性和通過從紅細(xì)胞釋放鞘氨醇-1-磷酸（S1P）部分恢復(fù)受損的血管通透性；改善失血性休克或內(nèi)毒素血癥后的微循環(huán)和血流動力學(xué)（圖2）[4]。此外，觀察性和臨床前體外和體內(nèi)研究的證據(jù)表明，白蛋白和新鮮冷凍血漿保護(hù)和恢復(fù)內(nèi)皮糖萼的相對能力優(yōu)于晶體和人工膠體[9]。

圖2：臨床前模型中的白蛋白作用

總結(jié)

補液被認(rèn)為是膿毒癥初始血流動力學(xué)復(fù)蘇的基石，但臨床上存在大循環(huán)和微循環(huán)之間血流動力學(xué)不一致的情形，微循環(huán)灌注不足或者分流引起的細(xì)胞缺氧可導(dǎo)致患者癥狀沒有改善，或者終末器官功能惡化。人血白蛋白不僅可以顯著減少液體凈平衡量并增加中心靜脈壓來改善大循環(huán)，也可以通過減少血管內(nèi)皮糖萼降解改善微循環(huán)，助力優(yōu)化膿毒癥患者液體治療。

參考文獻(xiàn)：

[1]Moschopoulos CD,et al. Medicina (Kaunas). 2023 May 29;59(6):1047.

[2]曾學(xué)英, 等. 中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志. 2014; 13(3):319-322.

[3]Khanna AK, Karamchandani K. Anesth Analg. 2021 Jan;132(1):280-283.

[4]Aldecoa C, et al. Ann Intensive Care. 2020 Jun 22;10(1):85.

[5]Evans L, et al. Intensive Care Med. 2021 Nov;47(11):1181-1247.

[6]Yu YT, et al. Chin Med J (Engl). 2021 Jul 20;134(14) 1639-1654.

[7]Caironi P, et al. N Engl J Med. 2014;370;15:1412-1421.

[8]Martin GS, et al. J Crit Care. 2019 Apr;50:144-154.

[9]Milford EM, Reade MC. Crit Care. 2019;23:77.

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