當(dāng)吉利德官宣Trodelvy的乳腺三期臨床失敗時(shí)，意味著這款曾被視為“泛癌種殺手”的Trop2 ADC王牌，在最關(guān)鍵的增長(zhǎng)賽道上撞了“南墻”。

Trodelvy作為首個(gè)TROP-2靶向抗體藥物偶聯(lián)物，于2020年通過吉利德耗資210億美元收購Immunomedics而獲得。隨著本次臨床III期的失敗，吉利德「百億豪賭」逐漸告急。

01

明星藥物“三連敗”

ASCENT-07的失敗來得既突然又必然。這項(xiàng)III期研究旨在評(píng)估Trodelvy相比化療，在HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者內(nèi)分泌治療后的線數(shù)前移價(jià)值。入組患者均為內(nèi)分泌耐藥人群，這正是Trop2 ADC理論上最能施展拳腳的舞臺(tái)。

但結(jié)果令人錯(cuò)愕，由BICR評(píng)估的PFS未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。吉利德在聲明中提到“OS數(shù)據(jù)尚未成熟，但早期趨勢(shì)有利”，這種話術(shù)在投行分析師眼中等于“變相承認(rèn)失敗”。要知道，HR+/HER2-乳腺癌占所有乳腺癌的70%，市場(chǎng)規(guī)模超百億美金，是各大藥企必爭(zhēng)之地。Trodelvy早在2023年2月就憑后線數(shù)據(jù)獲批該適應(yīng)癥，ASCENT-07本是其劍指一線、打開增長(zhǎng)天花板的“諾曼底登陸”，如今卻成了“敦刻爾克大撤退”。

更扎心的是，其競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手正步步緊跟。第一三共/阿斯利康的Dato-DXd（Datroway）在HR+/HER2-乳腺癌的III期研究已顯示出PFS 10.8個(gè)月vs化療組的7.8個(gè)月，HR=0.57的壓倒性優(yōu)勢(shì)。而科倫博泰的SKB264在彎道超車，其III期研究設(shè)計(jì)更貼近中國(guó)臨床實(shí)踐。Trodelvy的失敗，等于把一線市場(chǎng)“拱手讓人”。

但ASCENT-07只是Trodelvy噩夢(mèng)的第三幕。讓我們拉回時(shí)間軸，看這款明星藥物如何從“全球首個(gè)Trop2 ADC”的光環(huán)中跌落神壇。

第一?。篍VOKE-01（NSCLC三線，2024年1月）

Trodelvy對(duì)陣多西他賽的III期研究未達(dá)到OS主要終點(diǎn)。盡管PD-(L)1無效亞組中有3個(gè)月的OS改善，但整體統(tǒng)計(jì)學(xué)挫敗讓吉利德股價(jià)當(dāng)日暴跌10%。這標(biāo)志著Trodelvy在肺癌這個(gè)最大癌種上的探索基本終結(jié)。

第二?。篢ROPiCS-04（尿路上皮癌二線，2024年5月）

不僅OS未達(dá)標(biāo)，治療組因不良事件死亡的患者反而多于化療組，主要死因是白細(xì)胞降低引發(fā)的感染。FDA黑框警告的中性粒細(xì)胞減少癥終于反噬。2024年10月，吉利德自愿撤回UC適應(yīng)癥，徹底退出該市場(chǎng)。

直至現(xiàn)在的第三敗ASCENT-07。

Trodelvy的“三連敗”不是偶然，其技術(shù)路線本身就有隱憂。作為第二代ADC的代表，它采用可裂解連接子+SN-38（伊立替康活性代謝物）payload，DAR值高達(dá)7.6。這個(gè)設(shè)計(jì)在加速獲批時(shí)代是優(yōu)勢(shì)——強(qiáng)payload帶來高響應(yīng)率，幫它快速拿下TNBC和UC的單臂數(shù)據(jù)。但在隨機(jī)對(duì)照III期時(shí)代，成了“致命短板”。

相比之下，新一代Trop2 ADC在技術(shù)上全面迭代：Dato-DXd采用DXd payload（拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑），DAR值控制在4，連接子更穩(wěn)定，3-4級(jí)中性粒細(xì)胞減少僅10%～12%。

技術(shù)代差，正在轉(zhuǎn)化為臨床和商業(yè)的碾壓。

02

內(nèi)憂外患下的增長(zhǎng)困局

臨床失利能找到技術(shù)原因，但商業(yè)數(shù)據(jù)的冰冷更刺痛投資者。

2024年前三季度，Trodelvy銷售額10.1億美元，同比僅增長(zhǎng)4%，這還是在全球商業(yè)化火力全開、適應(yīng)癥持續(xù)拓展的背景下。增速跌至個(gè)位數(shù)，說明產(chǎn)品本身的市場(chǎng)動(dòng)能不足。除了產(chǎn)品增長(zhǎng)速度放緩?fù)?，吉利德自身同樣面臨“內(nèi)憂外患”的增長(zhǎng)困局。

內(nèi)部：自研管線青黃不接

吉利德的腫瘤戰(zhàn)略堪稱“買買買”的反面教材：210億美元收購Immunomedics獲得Trodelvy，49億美元買Forty Seven拿CD47單抗magrolimab（已終止），170億美元收購Kite做CAR-T（在中國(guó)市場(chǎng)退出）。但自研能力薄弱，導(dǎo)致管線空心化。Trodelvy失敗后，吉利德在腫瘤領(lǐng)域只剩TIGIT抑制劑domvanalimab獨(dú)木難支，而后者在II期后也前景不明。

外部：Me-better圍剿Start

更致命的是競(jìng)爭(zhēng)格局的惡化。Dato-DXd已在歐洲獲批TNBC適應(yīng)癥，HR+/HER2-乳腺癌的III期數(shù)據(jù)完勝Trodelvy?？苽惒┨┑腟KB264憑借與默沙東的全球合作，正在開展9項(xiàng)III期研究，覆蓋NSCLC、乳腺癌、胃癌等，形成“飽和攻擊”。2024年底，SKB264在中國(guó)獲批上市，定價(jià)策略直接對(duì)標(biāo)Trodelvy，但安全性數(shù)據(jù)更優(yōu)。

市場(chǎng)份額的侵蝕已經(jīng)開始。2024年上半年，Trodelvy在尿路上皮癌領(lǐng)域被Seagen/安斯泰來的Padcev反超；ASCENT-07失敗后，Trodelvy在HR+/HER2-一線市場(chǎng)的窗口徹底關(guān)閉，這意味著未來5年至少減少超10億美金的收入。

03

行業(yè)啟示

Trodelvy從全球首個(gè)Trop2 ADC到新增適應(yīng)癥的三線潰敗、適應(yīng)癥撤回，這不僅是吉利德的滑鐵盧，更是整個(gè)ADC賽道的成人禮——它撕開了“First-in-class就能躺贏”的幻想，暴露了FDA對(duì)ADC安全性“一票否決”的底線。這場(chǎng)潰敗至少給行業(yè)留下了三重警示：

1.First-in-class不等于Best-in-class，更不等于商業(yè)價(jià)值

Trodelvy是全球首個(gè)Trop2 ADC，享受過稀缺性溢價(jià)。但當(dāng)技術(shù)迭代來臨，first-mover優(yōu)勢(shì)迅速貶值。這警示中國(guó)藥企：靠fast-follow和me-too搶速度的時(shí)代已經(jīng)結(jié)束。只有真正的技術(shù)差異化才能生存。

2.監(jiān)管紅線：安全性是ADC的“一票否決項(xiàng)”

FDA對(duì)ADC的容忍度正在降低，尤其是在有標(biāo)準(zhǔn)療法的領(lǐng)域。從去年開始，F(xiàn)DA要求所有新ADC在III期必須設(shè)置獨(dú)立的安全委員會(huì)，實(shí)時(shí)監(jiān)控致命不良事件。這對(duì)動(dòng)輒3-4級(jí)血液學(xué)毒性超過50%的ADC敲響警鐘：療效再好，毒性壓不住就是零。

3.聯(lián)用是救贖，但也可能是陷阱

ASCENT-04研究中，Trodelvy+Keytruda在PD-L1陽性TNBC一線降低35%的PFS風(fēng)險(xiǎn)，數(shù)據(jù)亮眼。這讓吉利德看到了聯(lián)用的希望。但問題是，這種聯(lián)用是“Trodelvy的價(jià)值”還是“Keytruda的價(jià)值”？當(dāng)PD-1+化療已成為標(biāo)準(zhǔn)，ADC+PD-1的增量獲益能否覆蓋毒性疊加和成本？更重要的是，醫(yī)保支付方是否愿意為“雙雄會(huì)”買單？ASCENT-07的失敗證明，單藥打天下的時(shí)代已過，但聯(lián)用并非萬能鑰匙。

但對(duì)于吉利德而言，Trodelvy仍是其腫瘤管線的“現(xiàn)金牛”。短期看，它會(huì)強(qiáng)化TNBC后線和HR+/HER2-后線市場(chǎng)的防守，通過降價(jià)、患者援助、聯(lián)用Keytruda等方式延緩市場(chǎng)份額流失。中期看，ASCENT-07的OS數(shù)據(jù)（預(yù)計(jì)2026年成熟）如果意外翻盤，或許能申請(qǐng)一線適應(yīng)癥，但概率渺茫。長(zhǎng)期看，吉利德必須找到第二增長(zhǎng)極，無論是domvanalimab的突圍，還是新一代ADC技術(shù)的布局。

對(duì)于Trop2賽道，競(jìng)爭(zhēng)才剛剛開始。藥智數(shù)據(jù)顯示，國(guó)內(nèi)恒瑞醫(yī)藥、百利天恒、映恩生物的新一代Trop2 ADC已進(jìn)入II期，它們?cè)贒AR值、連接子、payload上繼續(xù)優(yōu)化。Trodelvy的“潰敗”，恰好為后來者讓出了位置。

圖片來源：藥智數(shù)據(jù)-全球藥物分析系統(tǒng)

04

結(jié)語

在創(chuàng)新藥行業(yè)，沒有永遠(yuǎn)的王者，只有永遠(yuǎn)的進(jìn)化。我們見證過PD-1的千團(tuán)大戰(zhàn)，經(jīng)歷過CAR-T的泡沫破滅，現(xiàn)在輪到ADC賽道洗牌。Trodelvy用百億美金的教訓(xùn)告訴我們：臨床價(jià)值是1，商業(yè)策略是后面的0。當(dāng)first-in-class無法解決未滿足的臨床需求（安全性+療效），它的命運(yùn)就已經(jīng)注定。

下一個(gè)“吉利德時(shí)刻”，會(huì)輪到誰？

參考來源：

1.藥智數(shù)據(jù)-全球藥物分析系統(tǒng)

2.https://mp.weixin.qq.com/s/T33N-eI2oLsQxEu5XrVGiA

3.https://www.cphi.cn/news/show-360535.html

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