合成生物學(xué)定義為設(shè)計(jì)-構(gòu)建-測(cè)試-學(xué)習(xí)循環(huán)。最近機(jī)器學(xué)習(xí)的進(jìn)步正在改變這一格局；因此，我們建議「學(xué)習(xí)」可以先于「設(shè)計(jì)」。

在合成生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室中，研究者設(shè)計(jì)基因序列、構(gòu)建質(zhì)粒、轉(zhuǎn)化菌株、驗(yàn)證功能——這一整套流程被稱為DBTL 循環(huán)：Design – Build – Test – Learn。這是過去二十年生物工程的金標(biāo)準(zhǔn)。這些循環(huán)通過提供一種系統(tǒng)且迭代的工程框架來簡化和簡化構(gòu)建生物系統(tǒng)的過程。

機(jī)器學(xué)習(xí)為所需蛋白質(zhì)和途徑提供了新的機(jī)會(huì)，但礙于蛋白質(zhì)功能的表征等問題，整體的流程其實(shí)并不盡如人意。在整個(gè)循環(huán)的最后一步「L」，也就是學(xué)習(xí)中，機(jī)器學(xué)習(xí)方法之所以占據(jù)主導(dǎo)地位，并不是因?yàn)樗鼈內(nèi)〈宋锢韺W(xué)，而是因?yàn)楫?dāng)前的生物物理模型在應(yīng)用于生物分子的復(fù)雜性時(shí)計(jì)算成本高昂且范圍有限。

所以不如換個(gè)思路——把「L」提到前面來。

圖 1：當(dāng)前 DBTL 工作流程的提議改進(jìn)。

這就是美國德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校（University of Texas at Austin）與西北大學(xué)（Northwestern University）、斯坦福大學(xué)（Stanford University）等共同提出的思路——新的循環(huán)LDBT — Learn → Design → Build → Test。

相關(guān)的研究內(nèi)容以「LDBT instead of DBTL: combining machine learning and rapid cell-free testing」為題，于 2025 年 11 月 5 日發(fā)布在《Nature Communications》。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-65281-2

讓「學(xué)習(xí)」成為起點(diǎn)

如 ESM 和 ProGen 這樣的蛋白質(zhì)語言模型是在所有進(jìn)化樹中嵌入蛋白質(zhì)序列的進(jìn)化關(guān)系上進(jìn)行訓(xùn)練的，能夠完成預(yù)測(cè)有益突變和推斷蛋白質(zhì)序列功能等任務(wù)。

但即使是在諸如零樣本設(shè)計(jì)策略等方面上，有了機(jī)器學(xué)習(xí)的增強(qiáng)，經(jīng)典的 DBTL 循環(huán)仍然需要多次迭代才能獲得知識(shí)，而循環(huán)中的構(gòu)建-測(cè)試部分尤其緩慢。本應(yīng)在這個(gè)階段進(jìn)行學(xué)習(xí)的的數(shù)據(jù)可能早就訓(xùn)練過了。所以不如效仿零樣本預(yù)測(cè)，通過「LDBT」重新排序循環(huán)。

圖 2：Learn-design-build-test 代替 design-build-test-learn。

首先，利用深度學(xué)習(xí)模型（如蛋白語言模型 ESM-2、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)模型 ProteinMPNN），AI 可以在無明確模板的情況下生成全新序列或結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)。

其次，基于模型輸出，研究者可選擇最具可行性的方案，用結(jié)構(gòu)建模（AlphaFold、RosettaFold）預(yù)測(cè)折疊穩(wěn)定性與活性位點(diǎn)分布，這種方式可以將近 10 倍地提高設(shè)計(jì)成功率。DBTL 范式的進(jìn)程同樣可以借助細(xì)胞裂解物等進(jìn)行體外轉(zhuǎn)錄和翻譯，這樣就無需中間的耗時(shí)克隆步驟，表達(dá)的蛋白質(zhì)可以直接使用或進(jìn)一步純化。

用 AI 代理進(jìn)行閉環(huán)設(shè)計(jì)平臺(tái)進(jìn)一步擴(kuò)大了產(chǎn)能。細(xì)胞自由表達(dá)系統(tǒng)帶來了高通量處理能力，為構(gòu)建用于訓(xùn)練機(jī)器學(xué)習(xí)模型的大數(shù)據(jù)集和測(cè)試計(jì)算預(yù)測(cè)提供了有力工具，這其中也包括解決蛋白質(zhì)表達(dá)問題的數(shù)據(jù)。

將這些進(jìn)步擴(kuò)展到蛋白質(zhì)工程之外，需要進(jìn)一步取得進(jìn)展，比如說把建模擴(kuò)展到更多分子、途徑。在重新構(gòu)想的 LDBT 循環(huán)中，從「所需功能」到「設(shè)計(jì)序列」再到「工作蛋白質(zhì)/功能」的承諾有望解鎖生物學(xué)的完整設(shè)計(jì)空間。