編者按：脊髓性肌萎縮癥（SMA）是一種遺傳性神經(jīng)肌肉疾病，臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)行性肌無力與肌肉萎縮。該病致殘、致死率高，一度“無藥可治”。近年來，得益于產(chǎn)業(yè)界的持續(xù)探索，多款創(chuàng)新療法相繼問世，為患者帶來了重獲新生的希望。為實(shí)現(xiàn)更優(yōu)療效乃至徹底治愈的目標(biāo)，科學(xué)界仍在不斷推進(jìn)更多創(chuàng)新療法的研發(fā)。作為全球醫(yī)藥及生命科學(xué)行業(yè)創(chuàng)新的賦能者，藥明康德多年來也一直在支持包括SMA在內(nèi)的各類罕見病新藥的開發(fā)，以一體化、端到端的CRDMO服務(wù)平臺，助力全球合作伙伴加速新藥問世、造福病患。

每50個(gè)人中，就有一個(gè)人的體內(nèi)隱藏著可能致命的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活（

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事實(shí)上，SMA長期居于2歲以下嬰幼兒遺傳病致死原因的首位。在過去，針對SMA的特效藥物幾乎空白，臨床上主要依賴支持治療與輔助通氣等手段提升患者生活質(zhì)量。但這并不能延緩疾病的進(jìn)展，許多患兒只能在全身肌肉不斷萎縮的過程中，無助地面對生命逐漸消逝。

近10年來，這一臨床困境終于迎來轉(zhuǎn)機(jī)。隨著三款SMA創(chuàng)新療法相繼獲批，SMA患者及其家庭看到了新的曙光。同時(shí)，為實(shí)現(xiàn)更好的治療效果，當(dāng)下全球范圍內(nèi)還有數(shù)十款SMA新藥在研。藥明康德也很榮幸能與產(chǎn)業(yè)同道并肩，為攻克這一頑疾貢獻(xiàn)力量，見證多年科學(xué)深耕為患者帶來的改變。

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識別疾病的神秘面紗

關(guān)于SMA疾病的記載已有100多年的歷史。百余年時(shí)間里，醫(yī)學(xué)界逐步識別出多種SMA亞型，但卻始終未能找到疾病的病因。直到1995年左右，隨著人類遺傳學(xué)取得重大突破，法國遺傳學(xué)家Judith Melki及其團(tuán)隊(duì)利用“定位克隆”技術(shù)，才成功揭開了SMA的神秘面紗。

如今我們知道，在人類5號染色體上并列著兩個(gè)高度相似的基因：靠近端粒的

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令人振奮的是，這些基因?qū)用娴陌l(fā)現(xiàn)，也為治療SMA指明了清晰的路徑——要么修復(fù)

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ASO療法率先突破，首款SMA療法誕生

另一邊，新藥研發(fā)領(lǐng)域的一項(xiàng)新興療法也正在悄然興起。科學(xué)家們關(guān)注到了一類叫做反義寡核苷酸（ASO）的新型藥物分子，這類分子能夠直接與基因轉(zhuǎn)錄而出的mRNA通過堿基配對結(jié)合，進(jìn)而影響mRNA的代謝過程，并調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。ASO相關(guān)的概念早在1978年就被提出，但直到世紀(jì)之交，相關(guān)技術(shù)平臺逐漸走向成熟，才讓這類療法的研發(fā)管線得以像雨后春筍一般發(fā)展起來。

2006年，馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Ravindra N. Singh教授的團(tuán)隊(duì)取得又一項(xiàng)關(guān)鍵突破：他們在

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基礎(chǔ)研究和新藥研發(fā)工具的成熟，最終使得ASO療法與SMA這種罕見疾病結(jié)緣，首款療法的誕生有了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

也是在這一時(shí)期，Ionis Pharmaceuticals公司正在和學(xué)術(shù)界展開合作，致力于開發(fā)治療SMA的ASO藥物。經(jīng)過不懈努力，他們于2008年成功開發(fā)出一個(gè)代號為“ASO 10-27”的分子，其具有高度生物活性，能夠精準(zhǔn)抑制“ISS-n1”的作用，改變SMN2基因的功能，促進(jìn)其產(chǎn)生更多具有完整功能的SMN蛋白，增加患者正常SMN蛋白的數(shù)量。

2012年，渤?。˙iogen）與Ionis公司達(dá)成戰(zhàn)略合作，獲得該藥物在全球的開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)利，共同推進(jìn)后續(xù)的臨床研究和上市進(jìn)程。

這款藥物即是后來的Spinraza （諾西那生鈉，nusinersen），其在臨床試驗(yàn)表現(xiàn)出顯著的療效。2016年8月公布的3期臨床試驗(yàn)中期分析結(jié)果顯示：在122名未滿6月齡即出現(xiàn)SMA癥狀、并于7月齡前得到診斷的SMA患者中，接受治療的患者運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元狀況獲得顯著改善。

2016年12月，Spinraza在美國獲批上市，適用于SMA兒童和成人患者，成為FDA批準(zhǔn)的首款治療SMA的創(chuàng)新療法；2019年，這款藥物也在中國獲批上市。于2019年公布的長期療效數(shù)據(jù)還顯示，經(jīng)過長達(dá)45.1個(gè)月的隨訪和數(shù)據(jù)分析，Spinraza能夠幫助嬰兒達(dá)到疾病自然發(fā)展歷史上無法達(dá)到的運(yùn)動(dòng)能力里程碑，其中包括100%的兒童能夠不需協(xié)助坐起來，88%的兒童能夠自主行走。

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穿越血腦屏障帶來關(guān)鍵突破，首個(gè)SMA基因療法來了

而在“修復(fù)

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2008年的一個(gè)夜晚，美國俄亥俄州的藥物遞送專家Brian Kaspar的博士后Kevin Foust興奮地來到導(dǎo)師辦公室，報(bào)告了一項(xiàng)重要發(fā)現(xiàn)。

眾所周知，大腦中存在一種叫做血腦屏障的組織，雖能阻止有害物質(zhì)進(jìn)入腦組織，起到保護(hù)作用，卻也阻礙了許多大分子藥物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，限制了神經(jīng)類疾病的治療。

Kevin Foust發(fā)現(xiàn)，一種名為AAV9的腺相關(guān)病毒能夠成功穿過小鼠的血腦屏障，并廣泛分布于整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。AAV9本被計(jì)劃作為基因療法載體，攜帶正?；蜻M(jìn)入目標(biāo)區(qū)域發(fā)揮治療作用。而這一穿透血腦屏障的特性使其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中展現(xiàn)出巨大潛力。經(jīng)過深入討論，團(tuán)隊(duì)一致決定將SMA作為該技術(shù)首攻的疾病目標(biāo)。

他們的策略是利用AAV9攜帶健康的SMN1基因，穿透血腦屏障、靶向大腦和脊髓，使細(xì)胞恢復(fù)生成功能性SMN蛋白的能力。

在SMA模型小鼠中，這一療法顯著延長了本應(yīng)早逝小鼠的壽命；后續(xù)在猴子模型中也觀察到類似療效。

2013年，Brian Kaspar與幾位生物技術(shù)領(lǐng)域的企業(yè)家共同創(chuàng)立了基因療法公司AveXis，并獲得了俄亥俄州立大學(xué)附屬的全國兒童醫(yī)院（Nationwide Children’s Hospital）對基因療法的授權(quán)。2014年，這一代號為“AVXS-101”（也叫OAV101，通用名onasemnogene abeparvovec）的療法正式進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

截至2017年8月，接受該療法治療的15名患者，100%存活超過20個(gè)月，且無需永久性的通氣輔助。相比之下，歷史數(shù)據(jù)顯示，僅有8%的患者能達(dá)到這一里程碑。在接受高劑量治療的12名兒童中，有11名能“無協(xié)助”地坐著，11名能夠通過嘴巴進(jìn)食，并能夠說話，更有2名患兒實(shí)現(xiàn)了獨(dú)立行走。

2018年，諾華（Novartis）宣布收購AveXis，并獲得了生物技術(shù)新銳REGENXBIO的基因療法技術(shù)平臺的獨(dú)家授權(quán)，用于推動(dòng)AVXS-101等創(chuàng)新基因療法的研發(fā)。2019年5月，這款療法以Zolgensma之名獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療

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值得一提的是，諾華采用鞘內(nèi)注射的onasemnogene abeparvovec（OAV101?IT），已經(jīng)在美國和歐盟遞交監(jiān)管申請，用于在針對2歲至<18歲SMA患者群體的3期臨床研究中顯示出積極的安全性和療效結(jié)果。此前于2023年，諾華還公布了一項(xiàng)為期15年的長期隨訪數(shù)據(jù)，凸顯了Zolgensma的顯著持久性——在給藥后7.5年，那些在出現(xiàn)SMA癥狀后接受治療的兒童保持了原先擁有的所有運(yùn)動(dòng)能力里程碑。另一項(xiàng)為期15年的LT-002研究覆蓋了癥狀前和癥狀性患者群體，以及靜脈（IV）和鞘內(nèi)（IT）給藥方法，中期結(jié)果顯示，在隨訪期間，所有患者（100%）均保持了從母研究期間所達(dá)到的運(yùn)動(dòng)能力里程碑。

開創(chuàng)SMA口服治療時(shí)代，小分子療法橫空出世

為滿足患者對更簡單、更便捷療法的需求，科學(xué)家們在ASO療法和基因療法之外，也在積極尋找可用于治療SMA的小分子藥物。

在這一方向上，PTC Therapeutics公司的科研團(tuán)隊(duì)是當(dāng)之無愧的先鋒。他們率先提出可利用小分子藥物調(diào)節(jié)基因剪接的構(gòu)想。由羅氏（Roche）旗下基因泰克公司和PTC Therapeutics以及SMA基金會(huì)聯(lián)合開發(fā)的Evrysdi（利司撲蘭，risdiplam）正是這一創(chuàng)新理念的成功實(shí)踐：憑借小分子的特性，它能夠直接穿透血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，靶向

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在兩項(xiàng)關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)中，Evrysdi展現(xiàn)出卓越的療效：在2-7個(gè)月大的嬰兒SMA患者中，41%的治療組患兒可以在無輔助情況下保持坐姿5秒以上，而未治療患兒均無法實(shí)現(xiàn)這一發(fā)育里程碑。更令人鼓舞的是，81%的患兒在接受治療23個(gè)月后無需接受永久性通氣支持就能夠存活，與疾病自然進(jìn)展的患兒相比，這是極為顯著的改善。在2至25歲的晚發(fā)型SMA患者中，治療組患者一年后運(yùn)動(dòng)功能評分平均提高1.36，而安慰劑組患者評分則下降0.19。

2020年8月，Evrysdi獲FDA批準(zhǔn)上市，適用于2個(gè)月以上嬰幼兒及成人SMA患者；2022年5月，該產(chǎn)品再獲FDA批準(zhǔn)新適應(yīng)癥，適用范圍擴(kuò)展至2月齡以下SMA患兒。這是首款獲得FDA批準(zhǔn)的SMA口服療法，開創(chuàng)了SMA治療的口服時(shí)代。2025年2月，Evrysdi片劑劑型也獲FDA批準(zhǔn)，適用于2歲及以上且體重高于44磅的幼兒和成人SMA患者。相比于此前的口服液劑型，這款口服藥片劑型為患者用藥提供了更多用藥便利。該療法于2021年也在中國獲批上市，2023年獲批新適應(yīng)癥，適用范圍從2月齡以上擴(kuò)大到了16日齡及以上SMA患者。

見證SMA療法的“一鳴驚人”

在飛速發(fā)展的20余年里，SMA治療領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了從“無藥可醫(yī)”到“多藥可及”的跨越，堪稱“不鳴則已，一鳴驚人”?；厥妆臼兰o(jì)初，誰能想象SMA這一百年謎題，竟在短短20余年間迎來三款作用機(jī)制各異的創(chuàng)新突破？正是醫(yī)藥技術(shù)突飛猛進(jìn)的時(shí)代浪潮，推動(dòng)著越來越多的好藥、新藥加速奔向SMA及其他罕見病患者。

如今，產(chǎn)業(yè)的腳步并未停歇。為回應(yīng)尚未被滿足的臨床需求，全球范圍內(nèi)仍有數(shù)十款針對SMA的新藥處于積極臨床研究中，未來有望惠及更多患者。正是這種薪火相傳的探索精神，為后世打開了一扇攻克罕見疾病、延續(xù)生命希望的大門。

作為創(chuàng)新的賦能者，藥明康德很高興能助力合作伙伴，加速各種創(chuàng)新療法的問世，造福病患。未來，藥明康德也將持續(xù)以一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，助力支持全球合作伙伴加速創(chuàng)新藥物的研發(fā)生產(chǎn)進(jìn)程，讓科學(xué)突破更快為患者帶來福祉。在本文的最后，讓我們再次向那些為SMA治療領(lǐng)域付出心血的英雄們致以崇高的敬意。藥明康德也期待繼續(xù)與業(yè)界同仁并肩前行，共同追尋更多疾病的治愈答案。

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點(diǎn)。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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