肝細胞間通訊是慢性乙型肝炎病毒（CHB）相關肝病進展的驅動力，其動態(tài)分子機制在很大程度上是未知的。

2025年10月30日，AMMS生物信息中心王升啟、郭亮、舒文杰共同通訊在Advanced Science（IF=14.1）在線發(fā)表題為“CHB-Induced Immune Zonation Chaos Elicited LXRα-mediated Lipid Metabolism Disorders in Kupffer Cells to Induce Cancer Stem Cell Formation”的研究論文，該研究結合scRNA-seq和空間轉錄組學分析，產生了AAV-HBV小鼠肝臟微環(huán)境跨時空的動力學景觀，從炎癥發(fā)展到最終的肝細胞癌。庫普弗細胞（KC）最初位于門靜脈周圍區(qū)域，通過內皮細胞產生的CXCL9增加，持續(xù)被募集到HBV富集的中央周圍區(qū)域，促進KC和HBV肝細胞之間的相互作用，誘導KC中LXRα缺乏介導的脂質代謝紊亂（LMD）。

反過來，具有LMD的KC通過Stat3通路從HBV肝細胞中引發(fā)癌癥干細胞的形成，并被串擾中的趨化因子網(wǎng)絡激活。此外，miR-155介導的轉錄后調節(jié)和ASGR1依賴性降解協(xié)同調節(jié)KC中的LXRα下調。與正常和腫瘤鄰近組織相比，HBV患者的腫瘤組織中也檢測到KCs中的LXRα缺乏。重要的是，KC中的LXRα上調限制了纖維化和癌癥干細胞的形成。KC分區(qū)在疾病進展中的作用首次被揭示，凸顯了KC中的LXRα作為早期干預從CHB誘導的炎癥到癌癥轉變的有希望的靶點。

慢性乙型肝炎病毒（CHB）是全球肝硬化和肝細胞癌（HCC）的主要原因。已經開發(fā)出多種抗病毒藥物來靶向乙型肝炎病毒（HBV）的生命周期。然而，病毒共價閉環(huán)DNA（cccDNA）的持續(xù)存在和宿主的免疫反應缺陷對治療效果提出了挑戰(zhàn)。因此，迫切需要早期干預來阻止甚至逆轉CHB誘導的炎癥向癌的轉變（ICT）。

乙肝病毒本身被認為無細胞致病性，因為受感染肝細胞與未感染肝細胞的基因表達譜具有相似性。因此，CHB相關肝臟病變被認為主要是由長期肝臟炎癥引起的。肝臟是一個免疫學復雜的器官，具有多種免疫細胞庫。已有多個研究團隊解析了健康人和小鼠的肝臟免疫圖譜，表明肝內巨噬細胞具有高度異質性，是肝臟微環(huán)境的核心組成部分。研究還探索了肝硬化或HBV/HCV 相關肝癌狀態(tài)下肝臟免疫的改變，發(fā)現(xiàn)肝巨噬細胞可分別通過與內皮細胞、T 細胞的相互作用，參與纖維化微環(huán)境形成和腫瘤進展，凸顯了巨噬細胞在肝臟發(fā)病機制中的核心作用。

庫普弗細胞（KC）作為肝臟巨噬細胞的自我維持和肝臟駐留群體，調節(jié)肝臟穩(wěn)態(tài)和CHB相關疾病中也發(fā)生的每個病理階段。近期研究發(fā)現(xiàn)，纖維化會通過阻斷KCs 與實質細胞的接觸，降低其抗菌能力，這一結果強調了非實質細胞與實質細胞間的相互作用在調控肝臟功能中的關鍵作用。目前，CHB相關肝病自然病程中肝臟炎癥微環(huán)境的變化特征仍不明確，且關于此過程中KCs 的動態(tài)變化及其與鄰近細胞的相互作用，相關研究也較為有限。此外，肝臟區(qū)域化是器官正常功能發(fā)揮的基礎，已引起廣泛關注。肝小葉內沿門-央軸排列的肝細胞被劃分為三個功能區(qū)，執(zhí)行多樣化功能。因此，肝臟的區(qū)域化特征延伸至肝固有免疫細胞并不意外。近期研究發(fā)現(xiàn)，髓系細胞和淋巴細胞主要集中在門管周區(qū)域。然而，CHB進展過程中肝臟免疫區(qū)域化的改變及其在疾病進展中的作用，目前尚未被揭示。

MiR-155介導的轉錄后調控和ASGR1介導的蛋白質降解共同有助于降低KCs中LXRα的蛋白質水平

（摘自Advanced Science）

在這項研究中利用10X基因組學單細胞測序（scRNA-seq）和Visium空間轉錄組學（ST）分析，首次在腺相關病毒遞送的HBV（AAV-HBV）小鼠模型中創(chuàng)建了肝臟炎癥微環(huán)境的動態(tài)景觀。該模型在感染后27個月內自然地從慢性炎癥發(fā)展為纖維化和HCC。通過這種方法，研究發(fā)現(xiàn)了庫普弗細胞在疾病進展過程中的一種新的“三部曲”機制。在HBV長期感染期間，HBV富集中心周區(qū)趨化因子（C-X-C基序）配體9（CXCL9）增加誘導KC分區(qū)紊亂促進了巨噬細胞與HBV肝細胞的相互作用，從而誘發(fā)了以LXRα缺陷為主的KC脂質代謝紊亂。反過來，脂質代謝紊亂的KC通過趨化因子網(wǎng)絡導致肝癌干細胞（HCSC）的形成。因此，研究為KC在炎癥向癌轉變中的時空作用提供了新的線索，并為CHB相關肝病的早期干預提供了潛在的靶點。

https://doi.org/10.1002/advs.202510275