隨著人工智能的快速發(fā)展，基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計已經(jīng)不復(fù)往日那般困難重重。AI 系統(tǒng)在快速篩選潛在藥物分子上展現(xiàn)出巨大的潛力，但現(xiàn)有模型常面臨一個問題：即便是最先進(jìn)的算法，有時也會給出與物理規(guī)律不符的設(shè)計方案。

比如在 AlphaFold 中，AI 雖然能精準(zhǔn)預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，但也偶爾提出不合理的折疊結(jié)構(gòu)。在藥物設(shè)計中，這種「非物理」結(jié)果同樣會對藥物篩選產(chǎn)生誤導(dǎo)。

為了彌補這一缺陷，加州大學(xué)伯克利分校（University of California, Berkeley）與加州理工學(xué)院（California Institute of Technology）等的研究團(tuán)隊提出了NucleusDiff，一個引入物理學(xué)約束的創(chuàng)新 AI 模型，為藥物設(shè)計提供了更加穩(wěn)健的預(yù)測結(jié)果。

他們的研究結(jié)果以「Manifold-constrained nucleus-level denoising diffusion model for structure-based drug design」為題，發(fā)布在《Machine Learning in Chemistry》。

論文鏈接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2415666122

物理約束方法

藥物設(shè)計的核心在于找到能夠與特定生物靶標(biāo)緊密結(jié)合的小分子，以引發(fā)預(yù)期的生物學(xué)效應(yīng)。AI 模型通過分析大量的蛋白質(zhì)-配體結(jié)合數(shù)據(jù)，能預(yù)測哪些分子具有較高的結(jié)合親和力。

而在前文中所提到的 AlphaFold 等模型在面對訓(xùn)練數(shù)據(jù)之外的新分子時，往往無法保證生成的分子結(jié)構(gòu)符合物理規(guī)律，特別是原子間距離過小或發(fā)生碰撞。換句話說，這些模型將原子視為一個質(zhì)點，而非一片空間，忽視了分子中原子之間存在一個有效最小距離。

NucleusDiff的核心創(chuàng)新就在此。它引入了物理學(xué)原理，特別是原子間距和排斥力等概念，通過流形約束的去噪擴(kuò)散模型，在保持分子結(jié)構(gòu)合理性的同時，能夠有效避免原子之間的碰撞。

圖 1：流形示意圖與 NucleusDiff 流程。

NucleusDiff 流程分為兩個階段：首先結(jié)合物理先驗的歸納偏差，將流形離散化為一組三角形網(wǎng)格點，并基于此調(diào)整原子核與采樣網(wǎng)格點之間的距離與范德華半徑相匹配。

它不直接計算每對原子間的距離，而是通過估算分子整體的空間流形，在此基礎(chǔ)上確保重要原子之間保持合適的距離，避免任何物理上不可能的結(jié)構(gòu)。這種方法大大提升了分子生成的精度與可靠性。

數(shù)據(jù)集上的應(yīng)用

團(tuán)隊首先在 CrossDocked2020 數(shù)據(jù)集上采取了訓(xùn)練與測試，并從中得到了約 10 萬個訓(xùn)練用蛋白質(zhì)-配體結(jié)合復(fù)合物最終，與 100 個測試用復(fù)合物。

表 1：CrossDocked2020 中的性能測試結(jié)果。

與 NucleusDiff 作對比的是研究領(lǐng)域的最先進(jìn)模型 TargetDiff，從表格中可以很直觀地看到：TargetDiff 在 700 步到 1000 步之間保持了穩(wěn)定的原子碰撞比。相比之下，NucleusDiff 在這些推理步驟中表現(xiàn)出更低的比例，幾乎將碰撞率減少到了 0。后者相較于前者此指標(biāo)上拔高了一個數(shù)量級。

對于那 100 個測試用的蛋白質(zhì)靶點，團(tuán)隊為其分別生成了 100 個 分子，在此基礎(chǔ)上，NucleusDiff 在 14 個評估指標(biāo)中有 8 個超過了所有基線模型，除了 QED、SA 和 Diversity。各項數(shù)據(jù)均表明：NucleusDiff 通過建模原子核與其周圍流形之間的約束來防止原子碰撞，這對于生成高親和力和現(xiàn)實可行的藥物至關(guān)重要。

表 2：NucleusDiff 和 TargetDiff 在 3CL 靶點上的性能。

在高親和力配體方面，NucleusDiff 生成了 70.0% 的高親和力配體，而 TargetDiff 為 50.5%，顯示出明顯的優(yōu)勢。這說明 NucleusDiff 在生成高親和力配體方面更為有效，同時它與其他藥物保持了設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)的平衡，使其成為實際治療應(yīng)用的強(qiáng)有力候選者。

不僅僅依賴于訓(xùn)練數(shù)據(jù)

研究者表示，如果他們僅僅依賴訓(xùn)練數(shù)據(jù)，那么他們就并不能期待機(jī)器學(xué)習(xí)在顯著不同于訓(xùn)練數(shù)據(jù)的例子上表現(xiàn)良好。在處理與訓(xùn)練數(shù)據(jù)不同的新例子時，許多機(jī)器學(xué)習(xí)模型無法得出準(zhǔn)確的結(jié)果，但通過引入物理學(xué)，他們可以使機(jī)器學(xué)習(xí)更加可靠，并且工作得更好。

隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，諸如 NucleusDiff 的設(shè)計思路有望擴(kuò)展到更多領(lǐng)域，如蛋白質(zhì)靶點預(yù)測、疾病診斷以及個性化醫(yī)療。未來，AI 與物理學(xué)的融合將在更廣泛的科學(xué)研究中發(fā)揮重要作用，推動藥物設(shè)計、材料科學(xué)、氣候預(yù)測等多個領(lǐng)域的革新。

https://phys.org/news/2025-10-ai-drug-physics.html