作者：seacat

最近舉行的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)2025大會(huì)（ESMO 2025）上報(bào)告了宗艾替尼（舊譯名為宗格替尼，商品名：圣赫途）和Savebertinib（BAY 2927088）用于治療HER2突變非小細(xì)胞肺癌的最新數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示宗艾替尼一線治療（初治）的客觀緩解率（ORR）達(dá)77%，疾病控制率（DCR）達(dá)96%，6個(gè)月無進(jìn)展生存（PFS）率達(dá)79%。

Savebertinib治療接受過化療但未接受過靶向治療的患者ORR為61%，中位PFS為8.3個(gè)月；治療靶向HER2的ADC經(jīng)治患者的ORR為38%，中位PFS為5.5個(gè)月；治療初治患者的ORR為71%，中位PFS尚未達(dá)到。這一系列數(shù)據(jù)提示新型HER2酪氨酸激酶抑制劑（TKI）既有一線治療的潛力，也可用于化療或ADC耐藥后的解救治療，是HER2突變非小細(xì)胞肺癌的必要治療藥物。

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宗艾替尼一線治療HER2突變療效亮眼

宗艾替尼是不可逆HER2-TKI，目前已被中美兩國批準(zhǔn)上市，用于經(jīng)治的HER2突變非小細(xì)胞肺癌治療。

ESMO 2025大會(huì)報(bào)告了宗艾替尼 Ib期研究 隊(duì)列2，即未經(jīng)治療的初治患者隊(duì)列數(shù)據(jù)。隊(duì)列2的數(shù)據(jù)顯示宗艾替尼治療后所有患者的腫瘤都有縮小，ORR達(dá)77%，即77%的患者腫瘤縮小至少30%，有6例（8%）患者腫瘤完全緩解（CR）。

圖一 宗艾替尼治療后腫瘤變化瀑布圖

宗艾替尼起效迅速，中位起效時(shí)間為1.4個(gè)月，療效持續(xù)，6個(gè)月時(shí)緩解持續(xù)率為80%，6個(gè)月PFS率為79%。

先前AACR 2025報(bào)道，宗艾替尼治療經(jīng)治（未經(jīng)靶向治療）患者的中位PFS達(dá)12.4個(gè)月，推測(cè)宗艾替尼治療初治患者的中位PFS也不會(huì)低于10個(gè)月。

圖二 宗艾替尼治療初治患者的DOR和PFS曲線

安全性方面，18% 的患者報(bào)告了 3 級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAE）。未報(bào)告 4/5 級(jí) TRAE。最常見的 TRAE（全部/3 級(jí)）包括腹瀉（54%/3%）、ALT 升高（18%/4%）、AST 升高（16%/3%）以及味覺障礙和惡心（均為 16%/0%）。未報(bào)告治療相關(guān)間質(zhì)性肺病（ILD）。

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Sevabertinib對(duì)ADC耐藥也有療效

ESMO 2025報(bào)告了Sevabertinib的多隊(duì)列I/II期研究SOHO-01的最新結(jié)果，研究結(jié)果同步發(fā)表在權(quán)威期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。Sevabertinib是一種可逆的HER2-TKI。

SOHO-01研究納入 209例局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2突變非小細(xì)胞肺癌患者，根據(jù)先前的治療情況分為三個(gè)隊(duì)列：隊(duì)列D為既往接受過化療等治療但未接受過HER2靶向治療的患者（81例）；隊(duì)列E為既往接受過HER2靶向ADC治療后疾病進(jìn)展的患者（55例）；隊(duì)列F為初次確診、尚未接受過任何系統(tǒng)性抗腫瘤治療的患者（73例）。

研究數(shù)據(jù)顯示：

• 隊(duì)列D的ORR為64%，中位PFS為8.3個(gè)月，其中腦轉(zhuǎn)移患者的ORR為61%；
• 隊(duì)列E的ORR為38%，中位PFS為5.5個(gè)月，其中腦轉(zhuǎn)移患者的ORR為27%，隊(duì)列E中41例既往接受德曲妥珠單抗治療的患者ORR為34%；
• 隊(duì)列F的ORR為71%，中位PFS尚未達(dá)到，其中腦轉(zhuǎn)移患者的ORR為78%。

圖三 SOHO-1研究各隊(duì)列腫瘤變化瀑布圖和PFS曲線

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Sevabertinib對(duì)非TKD突變療效較低，TP53共突變縮短PFS

在隨訪時(shí)間最長的D隊(duì)列開展生物標(biāo)志物探索。結(jié)果顯示，Sevabertinib對(duì)HER2激酶結(jié)構(gòu)域（TKD）突變的患者療效最佳：攜帶TKD突變的患者ORR達(dá)70%，中位PFS 9.6個(gè)月；而非TKD突變患者ORR僅14%，中位PFS 6.9個(gè)月。其中最常見的Y772_A775dupYVMA突變占60%~79%，該亞組ORR高達(dá)78%，中位PFS 12.2個(gè)月，顯著優(yōu)于其他TKD突變（ORR，57%；中位PFS，7.0個(gè)月）。

宗艾替尼也有類似的結(jié)果，在經(jīng)治患者中，宗艾替尼對(duì)最常見的Y772_A775_G776insYVMA插入突變的ORR高達(dá)81%，對(duì)P780_Y781insGSP插入突變也高達(dá)75%，但對(duì)非TKD突變的ORR只有30%。

TP53共突變也會(huì)影響Sevabertinib的PFS，存在TP53共突變患者的中位PFS為5.3個(gè)月，而TP53野生型患者的中位PFS達(dá)到12.3個(gè)月。

圖四SOHO-1研究中不同HER2突變類型，TP53共突變以及ctDNA對(duì)ORR和PFS的影響

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Sevabertinib不良反應(yīng)主要是腹瀉，未見間質(zhì)性肺病

D、E、F隊(duì)列中治療相關(guān)≥3級(jí)不良事件的發(fā)生率為38%、31%、23%，腹瀉仍是最常見毒性（84%~91%，≥3級(jí)，5%~23%），其次是皮疹與甲周炎。通過及時(shí)的劑量調(diào)整與支持治療，停藥率控制在1%~5%，研究全程未見藥物相關(guān)間質(zhì)性肺病（ILD）等新的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

宗艾替尼的不良反應(yīng)譜和Sevabertinib差異不大，Sevabertinib的腹瀉多一些，但兩個(gè)藥物的停藥率也差不多，都不高，都沒有治療相關(guān)ILD。

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HER2突變的序貫治療

隨著各種數(shù)據(jù)的陸續(xù)披露，可以看到對(duì)于HER2突變的治療，TKI和ADC各擅勝場(chǎng)。TKI對(duì)于HER2 TKD突變療效好，口服方便，也沒有ILD風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于ADC耐藥的HER2 TKD突變，TKI療效下降，但仍有一定療效可作為解救治療。

ADC的療效不受先前TKI治療影響，TKI經(jīng)治患者接受德曲妥珠單抗治療的ORR達(dá)77%，可以作為TKI耐藥患者的解救治療。對(duì)于HER2非TKD突變，小樣本數(shù)據(jù)提示德曲妥珠單抗療效也不受影響，DESTINY-Lung02研究中3例HER2非TKD突變患者，接受德曲妥珠單抗治療后3例患者腫瘤縮小，其中2例實(shí)現(xiàn)部分緩解。ADC的問題主要是用藥相對(duì)沒那么方便，而且有ILD風(fēng)險(xiǎn)。

權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和療效，對(duì)于HER2 TKD突變，個(gè)人更傾向先用TKI，耐藥后還可以用ADC解救。當(dāng)然由于ADC先于TKI獲批，很多患者實(shí)際上是先用了ADC，那ADC耐藥后TKI也可以用來解救。對(duì)于HER2 非TKD突變，ADC療效更好，緩解率高，尤其是腫瘤負(fù)荷較大的患者應(yīng)該先用更高效的ADC。此外對(duì)于TP53共突變，是否需要TKI聯(lián)合ADC仍有待研究。

我們也不能忘記目前HER2突變非小細(xì)胞肺癌的一線治療仍然是免疫化療，目前ADC和TKI都在各自進(jìn)行挑戰(zhàn)一線治療的III期研究，相信2027年就會(huì)有初步結(jié)果，個(gè)人認(rèn)為ADC和TKI對(duì)免疫化療的贏面很大。HER2突變的治療格局很快就會(huì)改變。

圖五 HER2突變免疫化療、ADC、TKI的最佳應(yīng)用次序仍未有結(jié)果，以及ADC耐藥的TKI療效和TKI耐藥的ADC療效

參考文獻(xiàn)

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