傳統(tǒng)中醫(yī)藥（TCM），以其多成分和多靶點的特點而聞名，在腫瘤學中顯示出作為輔助治療的潛力。復(fù)方苦參注射液（CKI）來源于苦參 和 白土苓是一種標準化的中醫(yī)復(fù)方，已在臨床試驗中顯示出緩解癌癥相關(guān)疼痛和改善骨轉(zhuǎn)移患者生活質(zhì)量的效果。藥理研究表明，CKI通過抑制增殖、誘導(dǎo)凋亡、抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和調(diào)節(jié)腫瘤免疫反應(yīng)來發(fā)揮抗癌作用。然而，它在調(diào)節(jié)癌癥細胞代謝，特別是在骨轉(zhuǎn)移背景下脂質(zhì)代謝方面的作用仍然知之甚少。

骨轉(zhuǎn)移是晚期乳腺癌患者死亡的主要原因，但有效的治療方法仍然有限。復(fù)方苦參注射液（CKI）是一種標準化的中藥制劑，在緩解癌性疼痛、提高骨轉(zhuǎn)移患者生活質(zhì)量等方面顯示出一定的臨床療效。然而，CKI對乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的影響及其作用機制仍有待闡明。

2025年9月23日，海軍軍醫(yī)大學藥學院張衛(wèi)東教授、上海中醫(yī)藥大學張莉君/欒鑫教授在Phytomedicine（IF 8.3）發(fā)表題為“Dual targeting of lipogenesis and PUFAs homeostasis by compound kushen injection suppresses breast cancer bone metastasis”的文章。我們采用了一種綜合的多組學方法結(jié)合功能驗證，揭示了CKI抑制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的機制。我們發(fā)現(xiàn)，CKI通過同時抑制脂肪酸合成和改變脂肪酸利用來破壞脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)。具體來說，CKI通過抑制PPARα/SLC47A1通路來抑制HIF-1α/SREBP1軸，該軸驅(qū)動新的脂質(zhì)生成并促進細胞內(nèi)PUFAs的積累。這種雙重代謝干擾誘導(dǎo)了脂質(zhì)過氧化、氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙，從而削弱了乳腺癌細胞的轉(zhuǎn)移潛力。

?CKI對乳腺癌骨轉(zhuǎn)移具有治療潛力。

?CKI誘導(dǎo)多不飽和脂肪酸的積累。

?CKI抑制HIF-1α/SREBP1軸介導(dǎo)的新生脂肪生成。

?CKI下調(diào)PPARα/SLC47A1通路，損害脂肪酸氧化和脂質(zhì)外流。

?CKI觸發(fā)脂質(zhì)過氧化、線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細胞死亡。

摘要

體外實驗，通過MTT、克隆形成、Transwell、劃痕和流式細胞術(shù)檢測CKI對人乳腺癌（MDA-MB-231）和人乳腺癌骨轉(zhuǎn)移（mda - bo -1833）細胞株的細胞毒性、抗增殖和抗遷移能力。通過左心室注射和脛骨注射兩種方法建立小鼠乳腺癌骨轉(zhuǎn)移模型。通過活體成像監(jiān)測腫瘤進展，通過micro-CT、組織病理學和生存分析評估治療效果。采用代謝組學、轉(zhuǎn)錄組學和蛋白質(zhì)組學等多組學方法結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學方法鑒定CKI的靶點和通路。關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)通過qRT-PCR， Western blotting，脂質(zhì)染色，ROS分析和線粒體功能檢測進行驗證。

CKI表現(xiàn)出對嗜骨乳腺癌細胞的選擇性細胞毒性，并在小鼠心臟和脛骨轉(zhuǎn)移模型中顯著降低腫瘤負荷，同時保持良好的安全性。代謝組學顯示CKI治療導(dǎo)致多不飽和脂肪酸（PUFAs）蓄積。多組學整合揭示了cki介導(dǎo)的HIF-1α/SREBP1軸抑制，抑制新生脂肪生成（DNL），下調(diào)PPARα/SLC47A1通路，損害脂肪酸氧化和脂質(zhì)外排。這種雙重阻斷導(dǎo)致細胞內(nèi)PUFAs蓄積和脂質(zhì)過氧化升高，觸發(fā)線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細胞死亡。

CKI是一種臨床批準的中藥，作為一種有效的代謝干擾物，通過協(xié)調(diào)重編程脂質(zhì)代謝和保護骨完整性來抑制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移。

綜合來看，CKI具有雙重作用機制，通過靶向HIF-1α/SREBP1和PPARα/SLC47A1信號軸破壞腫瘤脂質(zhì)代謝，從而觸發(fā)致命的脂質(zhì)過氧化和氧化應(yīng)激，同時通過恢復(fù)破骨細胞和成骨細胞活性的平衡來保持骨穩(wěn)態(tài)。該研究明確了CKI在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療中的獨特價值。其核心作用機制可概括為“代謝重編程”：通過同時抑制脂肪酸合成和脂肪酸利用，促使PUFAs在腫瘤細胞中積累，從而誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化和氧化應(yīng)激性死亡。在小鼠實驗中，CKI不僅顯著抑制了腫瘤進展，還表現(xiàn)出良好的安全性，對主要臟器未見毒性反應(yīng)，血液學指標保持穩(wěn)定。這些結(jié)果為其進一步的臨床應(yīng)用提供了堅實的實驗基礎(chǔ)。

【結(jié)果部分】

1.CKI抑制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移細胞的體外增殖和遷移。

2.CKI有效抑制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的體內(nèi)實驗。

3.CKI通過不飽和脂肪酸失調(diào)介導(dǎo)代謝重編程。

4.綜合多組學分析揭示了CKI抑制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的機制。

5.CKI可協(xié)同抑制脂肪酸從頭合成，促進多不飽和脂肪酸（PUFAs）的積累。

6.CKI在乳腺癌細胞中引發(fā)抗腫瘤脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。

7.CKI通過雙重靶向調(diào)控脂質(zhì)代謝重編程與過氧化反應(yīng)，抑制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的機制示意圖。

本研究確定CKI是治療乳腺癌癥骨轉(zhuǎn)移的一種有前途的多靶點治療候選物。CKI通過靶向HIF-1α/SREBP1和PPARα/SLC47A1信號軸破壞腫瘤脂質(zhì)代謝，從而引發(fā)致命的脂質(zhì)過氧化和氧化應(yīng)激，同時通過恢復(fù)破骨細胞和成骨細胞活性之間的平衡來維持骨穩(wěn)態(tài)，從而發(fā)揮雙重作用機制。

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0944711325009614?via%3Dihub

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